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Clase 23: Mutantes y mutaciones - Biología

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Clase 23: Mutantes y mutaciones

Mejora genética de cepas: características y métodos

En general, las cepas silvestres de microorganismos producen bajas cantidades de metabolitos comercialmente importantes, aunque el rendimiento se puede incrementar optimizando las condiciones de fermentación. La potencialidad de la formación de metabolitos está determinada genéticamente. Por lo tanto, se deben realizar mejoras genéticas y desarrollar nuevas cepas para cualquier aumento sustancial en la formación de productos de una manera rentable.

Existen programas de desarrollo de cepas (mutación y recombinación) para aumentar el rendimiento del producto en 100 veces o incluso más. La naturaleza del producto deseado determina el éxito asociado con la mejora de la cepa. Por ejemplo, si las alteraciones en uno o dos genes (es decir, una o dos enzimas clave) pueden mejorar el rendimiento del producto, es más sencillo lograr el objetivo.

Este tipo de enfoque a veces es posible con metabolitos primarios. En cuanto a los metabolitos secundarios, la formación del producto y su regulación son bastante complejas. Por lo tanto, se deben realizar varias modificaciones genéticas para finalmente producir cepas de alto rendimiento.

Características de la mejora genética:

Idealmente hablando, las cepas mejoradas deben poseer las siguientes características (tantas como sea posible) para finalmente dar como resultado una alta formación de producto:

1. Menor tiempo de fermentación.

2. Capaz de metabolizar sustratos de bajo costo

4. Disminución de la formación de espuma

5. No producción de compuestos indeseables

6. Tolerancia a altas concentraciones de fuentes de carbono o nitrógeno

7. Resistente a infecciones de bacteriófagos.

Siempre es preferible tener cepas mejoradas de microorganismos que puedan producir un metabolito como producto principal. De esta forma, se puede maximizar la producción y su recuperación se vuelve más sencilla. A través de manipulaciones genéticas, ha sido posible desarrollar cepas para la producción de metabolitos nuevos o modificados que son de valor comercial, p. antibióticos modificados o más nuevos.

La principal limitación de la mejora de la cepa es que, para la mayoría de los microorganismos de importancia industrial, falta información detallada sobre la genética y la biología molecular. Esto dificulta el desarrollo de nuevas cepas.

Métodos de desarrollo de la cepa:

Hay dos enfoques distintos para mejorar las cepas: mutación, recombinación y tecnología de ADN recombinante.

1. Mutación:

Cualquier cambio que se produzca en el ADN de un gen se denomina mutación. Por tanto, las mutaciones dan como resultado un cambio estructural en el genoma. Las mutaciones pueden ser espontáneas (que ocurren naturalmente) o inducidas por agentes mutagénicos.

Las mutaciones espontáneas ocurren con una frecuencia muy baja y, por lo general, no son adecuadas para fines industriales. Las mutaciones pueden ser inducidas por agentes mutagénicos como la luz ultravioleta, diversas sustancias químicas (óxido nitroso, nitrosoguanidina e hidroxilamina). La mutagénesis dirigida al sitio también es importante para la mejora de la cepa.

Selección de mutantes:

La selección y el aislamiento de las cepas mutantes apropiadas desarrolladas es muy importante para su uso industrial. Se describen brevemente dos técnicas comúnmente empleadas para este propósito.

Proyección aleatoria:

Las cepas mutadas se seleccionan al azar y se comprueba su capacidad para producir el producto industrial deseado. Esto se puede hacer con unidades de fermentación modelo. Se pueden seleccionar las cepas con máximo rendimiento. La detección aleatoria es un procedimiento costoso y tedioso. Pero muchas veces, esta es la única forma de encontrar la cepa adecuada de mutantes desarrollada.

Aislamiento selectivo de mutantes:

Existen muchos métodos para el aislamiento selectivo de cepas mejoradas:

1. Aislamiento de antibióticos resistentes son:

Las cepas mutadas se cultivan en un medio selectivo que contiene un antibiótico. Las cepas salvajes mueren mientras pueden crecer las cepas mutantes con resistencia a los antibióticos. Estas cepas pueden ser útiles en las industrias.

2. Aislamiento de antimetabolitos resistentes son:

Los antimetabolitos que tienen similitudes estructurales con los metabolitos pueden bloquear las vías metabólicas normales y matar las células. Las cepas mutantes resistentes a los antimetabolitos pueden seleccionarse con fines industriales. En la Tabla 19.5, se da una lista seleccionada de antimetabolitos usados ​​para cribar los metabolitos.

3. Aislamiento de mutantes auxotróficos:

Un mutante auxotrófico se caracteriza por un defecto en una de las vías biosintéticas. Como resultado, requiere un compuesto específico para su crecimiento normal. Por ejemplo, los mutantes tyr de Corynebacterium glutamicus requieren tirosina para su crecimiento, mientras que pueden acumular fenilalanina. El aislamiento de tales mutantes se puede realizar cultivándolos en un medio de agar completo que pueda soportar específicamente el mutante bioquímicamente defectuoso.

2. Recombinación genética:

La mejora de la cepa se puede lograr combinando información genética de dos genotipos, mediante un proceso llamado recombinación genética. La recombinación puede producirse mediante transformación, transducción, conjugación y fusión de protoplastos.

Hay muchas ventajas de la recombinación genética:

1. Al cruzar cepas mutantes de alto rendimiento de producto con cepas de tipo salvaje, el proceso de fermentación puede incrementarse aún más.

2. Pueden combinarse mediante recombinación diferentes cepas mutantes con propiedades de alto rendimiento.

3. Hay una disminución gradual en el rendimiento del producto después de cada etapa de mutación, debido a mutaciones indeseables. Esto se puede prevenir mediante la recombinación.


Mutaciones en células somáticas y en gametos

Comencemos & # 8217s con una pregunta: ¿Qué es una mutación genética y cómo ocurren las mutaciones?

Una mutación genética es una alteración permanente en la secuencia de ADN que forma un gen, de modo que la secuencia difiere de la que se encuentra en la mayoría de las personas. Las mutaciones varían en tamaño y pueden afectar desde un solo bloque de construcción de ADN (par de bases) hasta un gran segmento de un cromosoma que incluye múltiples genes.

Las mutaciones genéticas se pueden clasificar de dos formas principales:

  • Mutaciones hereditarias se heredan de uno de los padres y están presentes durante toda la vida de una persona en prácticamente todas las células del cuerpo. Estas mutaciones también se denominan mutaciones de la línea germinal porque están presentes en el óvulo o los espermatozoides de los padres, que también se denominan células germinales. Cuando un óvulo y un espermatozoide se unen, el óvulo fertilizado resultante recibe ADN de ambos padres. Si este ADN tiene una mutación, el niño que crece a partir del óvulo fertilizado tendrá la mutación en cada una de sus células.
  • Mutaciones adquiridas (o somáticas) ocurren en algún momento durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células, no en todas las células del cuerpo. Estos cambios pueden ser causados ​​por factores ambientales como la radiación ultravioleta del sol, o pueden ocurrir si se comete un error ya que el ADN se copia a sí mismo durante la división celular. Las mutaciones adquiridas en las células somáticas (células distintas de los espermatozoides y los óvulos) no se pueden transmitir a la siguiente generación.

Los cambios genéticos que se describen como mutaciones de novo (nuevas) pueden ser hereditarios o somáticos. En algunos casos, la mutación ocurre en el óvulo o el espermatozoide de una persona, pero no está presente en ninguna de las otras células de la persona. En otros casos, la mutación ocurre en el óvulo fertilizado poco después de que el óvulo y los espermatozoides se unen. (A menudo es imposible saber exactamente cuándo ocurrió una mutación de novo). A medida que el óvulo fertilizado se divide, cada célula resultante del embrión en crecimiento tendrá la mutación. Las mutaciones de novo pueden explicar los trastornos genéticos en los que un niño afectado tiene una mutación en todas las células del cuerpo, pero los padres no, y no hay antecedentes familiares del trastorno.

Las mutaciones somáticas que ocurren en una sola célula al principio del desarrollo embrionario pueden conducir a una situación llamada mosaicismo. Estos cambios genéticos no están presentes en el óvulo o los espermatozoides de los padres, ni en el óvulo fertilizado, pero ocurren un poco más tarde cuando el embrión incluye varias células. Como todas las células se dividen durante el crecimiento y el desarrollo, las células que surgen de la célula con el gen alterado tendrán la mutación, mientras que otras células no. Según la mutación y la cantidad de células afectadas, el mosaicismo puede o no causar problemas de salud.

La mayoría de las mutaciones genéticas que causan enfermedades son poco frecuentes en la población general. Sin embargo, otros cambios genéticos ocurren con mayor frecuencia. Las alteraciones genéticas que ocurren en más del 1 por ciento de la población se denominan polimorfismos. Son lo suficientemente comunes como para considerarse una variación normal en el ADN. Los polimorfismos son responsables de muchas de las diferencias normales entre las personas, como el color de ojos, el color del cabello y el tipo de sangre. Aunque muchos polimorfismos no tienen efectos negativos en la salud de una persona, algunas de estas variaciones pueden influir en el riesgo de desarrollar ciertos trastornos.


Contenido

Los primeros intentos de mutagénesis utilizando radiación o mutágenos químicos no fueron específicos del sitio, lo que generó mutaciones aleatorias. [2] Posteriormente se utilizaron análogos de nucleótidos y otras sustancias químicas para generar mutaciones puntuales localizadas, [3] ejemplos de dichas sustancias químicas son aminopurina, [4] nitrosoguanidina, [5] y bisulfito. [6] La mutagénesis dirigida al sitio se logró en 1974 en el laboratorio de Charles Weissmann utilizando un análogo de nucleótido N 4 -hidroxicitidina, que induce la transición de GC a AT. [7] [8] Sin embargo, estos métodos de mutagénesis están limitados por el tipo de mutación que pueden lograr y no son tan específicos como los métodos posteriores de mutagénesis dirigida al sitio.

En 1971, Clyde Hutchison y Marshall Edgell demostraron que es posible producir mutantes con pequeños fragmentos del fago ϕX174 y nucleasas de restricción. [9] [10] Hutchison produjo más tarde con su colaborador Michael Smith en 1978 un enfoque más flexible para la mutagénesis dirigida al sitio mediante el uso de oligonucleótidos en un método de extensión de cebadores con ADN polimerasa. [11] Por su participación en el desarrollo de este proceso, Michael Smith más tarde compartió el Premio Nobel de Química en octubre de 1993 con Kary B. Mullis, quien inventó la reacción en cadena de la polimerasa.

El procedimiento básico requiere la síntesis de un cebador de ADN corto. Este cebador sintético contiene la mutación deseada y es complementario al ADN molde alrededor del sitio de la mutación para que pueda hibridar con el ADN en el gen de interés. La mutación puede ser un único cambio de base (una mutación puntual), múltiples cambios de base, deleción o inserción. El cebador de una sola hebra se extiende luego utilizando una ADN polimerasa, que copia el resto del gen. El gen así copiado contiene el sitio mutado y luego se introduce en una célula huésped en un vector y se clona. Finalmente, los mutantes se seleccionan mediante secuenciación de ADN para comprobar que contienen la mutación deseada.

El método original que usaba la extensión con un solo cebador fue ineficaz debido a un bajo rendimiento de mutantes. Esta mezcla resultante contiene tanto la plantilla original no mutada como la hebra mutante, produciendo una población mixta de progenies mutantes y no mutantes. Además, la plantilla utilizada está metilada mientras que la hebra mutante no está metilada, y los mutantes pueden contra-seleccionarse debido a la presencia de un sistema de reparación de errores de apareamiento que favorece la plantilla de ADN metilado, dando como resultado menos mutantes. Desde entonces se han desarrollado muchos enfoques para mejorar la eficacia de la mutagénesis.

Hay un gran número de métodos disponibles para efectuar la mutagénesis dirigida a un sitio, [12] aunque la mayoría de ellos rara vez se han utilizado en los laboratorios desde principios de la década de 2000, ya que las técnicas más nuevas permiten formas más sencillas y fáciles de introducir mutaciones específicas de un sitio en los genes.

Método de Kunkel Editar

En 1985, Thomas Kunkel introdujo una técnica que reduce la necesidad de seleccionar mutantes. [13] El fragmento de ADN que se va a mutar se inserta en un fagémido como M13mp18 / 19 y luego se transforma en un E. coli cepa deficiente en dos enzimas, dUTPasa (holandés) y uracil deglicosidasa (udg). Ambas enzimas forman parte de una vía de reparación del ADN que protege al cromosoma bacteriano de mutaciones mediante la desaminación espontánea de dCTP a dUTP. La deficiencia de dUTPasa evita la descomposición de dUTP, lo que resulta en un alto nivel de dUTP en la célula. La deficiencia de uracilo deglicosidasa impide la eliminación de uracilo del ADN recién sintetizado. Como el doble mutante E. coli replica el ADN del fago, su maquinaria enzimática puede, por lo tanto, incorporar incorrectamente dUTP en lugar de dTTP, lo que da como resultado un ADN monocatenario que contiene algunos uracilos (ssUDNA). El ssUDNA se extrae del bacteriófago que se libera en el medio y luego se usa como molde para la mutagénesis. Se usa un oligonucleótido que contiene la mutación deseada para la extensión del cebador. El ADN heterodúplex, que se forma, consta de una hebra parental no mutada que contiene dUTP y una hebra mutada que contiene dTTP. Luego, el ADN se transforma en una cepa de E. coli que lleva el tipo salvaje holandés y udg genes. Aquí, la hebra de ADN parental que contiene uracilo se degrada, de modo que casi todo el ADN resultante consiste en la hebra mutada.

Mutagénesis en casete Editar

A diferencia de otros métodos, la mutagénesis de casete no necesita implicar la extensión del cebador utilizando ADN polimerasa. En este método, se sintetiza un fragmento de ADN y luego se inserta en un plásmido. [14] Implica la escisión por una enzima de restricción en un sitio del plásmido y la ligación posterior de un par de oligonucleótidos complementarios que contienen la mutación en el gen de interés para el plásmido. Normalmente, las enzimas de restricción que cortan el plásmido y el oligonucleótido son las mismas, lo que permite que los extremos pegajosos del plásmido y el inserto se liguen entre sí. Este método puede generar mutantes con una eficacia cercana al 100%, pero está limitado por la disponibilidad de sitios de restricción adecuados que flanquean el sitio que se va a mutar.

Mutagénesis dirigida al sitio por PCR Editar

La limitación de los sitios de restricción en la mutagénesis de casete puede superarse usando la reacción en cadena de la polimerasa con "cebadores" de oligonucleótidos, de modo que se pueda generar un fragmento más grande, que cubra dos sitios de restricción convenientes. La amplificación exponencial en PCR produce un fragmento que contiene la mutación deseada en cantidad suficiente para ser separado del plásmido original no mutado por electroforesis en gel, que luego puede insertarse en el contexto original usando técnicas estándar de biología molecular recombinante. Hay muchas variaciones de la misma técnica. El método más simple coloca el sitio de mutación hacia uno de los extremos del fragmento, por lo que uno de los dos oligonucleótidos usados ​​para generar el fragmento contiene la mutación. Esto implica un solo paso de PCR, pero todavía tiene el problema inherente de requerir un sitio de restricción adecuado cerca del sitio de mutación a menos que se use un cebador muy largo. Otras variaciones, por lo tanto, emplean tres o cuatro oligonucleótidos, dos de los cuales pueden ser oligonucleótidos no mutagénicos que cubren dos sitios de restricción convenientes y generan un fragmento que puede ser digerido y ligado en un plásmido, mientras que el oligonucleótido mutagénico puede ser complementario a una ubicación. dentro de ese fragmento muy lejos de cualquier sitio de restricción conveniente. Estos métodos requieren múltiples pasos de PCR para que el fragmento final a ligar pueda contener la mutación deseada. El proceso de diseño para generar un fragmento con la mutación deseada y los sitios de restricción relevantes puede ser engorroso. Las herramientas de software como SDM-Assist [15] pueden simplificar el proceso.

Mutagénesis de plásmido completo Editar

Para las manipulaciones de plásmidos, otras técnicas de mutagénesis dirigida al sitio han sido reemplazadas en gran parte por técnicas que son altamente eficientes pero relativamente simples, fáciles de usar y disponibles comercialmente como un kit. Un ejemplo de estas técnicas es el método Quikchange, [16] en el que se utilizan un par de cebadores mutagénicos complementarios para amplificar el plásmido completo en una reacción de termociclado utilizando una ADN polimerasa de alta fidelidad sin desplazamiento de cadena, como pfu polimerasa. La reacción genera un ADN circular mellado. El ADN molde debe eliminarse mediante digestión enzimática con una enzima de restricción como DpnI, que es específico para el ADN metilado. Todo el ADN producido a partir de la mayoría Escherichia coli las cepas serían metiladas el plásmido molde que se biosintetiza en E. coli será, por lo tanto, digerido, mientras que el plásmido mutado, que se genera in vitro y por lo tanto no está metilado, se dejaría sin digerir. Tenga en cuenta que, en estos métodos de mutagénesis de plásmidos de doble hebra, aunque se puede utilizar la reacción de termociclado, no es necesario que el ADN se amplifique exponencialmente como en una PCR. En cambio, la amplificación es lineal y, por lo tanto, es inexacto describirlos como una PCR, ya que no hay reacción en cadena.

Tenga en cuenta que pfu la polimerasa puede desplazar la hebra a una temperatura de extensión más alta (≥70 ° C), lo que puede provocar el fracaso del experimento, por lo que la reacción de extensión debe realizarse a la temperatura recomendada de 68 ° C. En algunas aplicaciones, se ha observado que este método conduce a la inserción de múltiples copias de cebadores. [17] Una variación de este método, llamada SPRINP, previene este artefacto y se ha utilizado en diferentes tipos de mutagénesis dirigida al sitio. [17]

Otras técnicas, como la mutagénesis de exploración de dianas dirigidas por oligonucleótidos (SMOOT), pueden combinar oligonucleótidos mutagénicos de forma semi-aleatoria en la mutagénesis de plásmidos. [18] Esta técnica puede crear bibliotecas de mutagénesis de plásmidos que van desde mutaciones únicas hasta mutagénesis de codones completa en un gen completo.

En vivo métodos de mutagénesis dirigida al sitio Editar

  • Delitto perfetto[19]
  • Desplazamiento "pop-in pop-out"
  • Eliminación directa de genes y mutagénesis específica de sitio con PCR y un marcador reciclable
  • Deleción directa de genes y mutagénesis específica de sitio con PCR y un marcador reciclable usando regiones homólogas largas
  • En vivo mutagénesis dirigida al sitio con oligonucleótidos sintéticos [20]

CRISPR Editar

Desde 2013, el desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas9 ha permitido la introducción eficiente de varias mutaciones en el genoma de una amplia variedad de organismos. El método no requiere un sitio de inserción de transposones, no deja marcadores y su eficiencia y simplicidad lo han convertido en el método preferido para la edición del genoma. [21] [22]

La mutagénesis dirigida al sitio se usa para generar mutaciones que pueden producir una proteína diseñada racionalmente que tiene propiedades mejoradas o especiales (es decir, ingeniería de proteínas).

Herramientas de investigación - Las mutaciones específicas en el ADN permiten investigar la función y las propiedades de una secuencia de ADN o de una proteína con un enfoque racional. Además, los cambios de un solo aminoácido por mutagénesis dirigida al sitio en proteínas pueden ayudar a comprender la importancia de las modificaciones postraduccionales. Por ejemplo, el cambio de una serina particular (fosfoaceptor) a una alanina (fosfo-no aceptor) en una proteína sustrato bloquea la unión de un grupo fosfato, lo que permite investigar la fosforilación.Este enfoque se ha utilizado para descubrir la fosforilación de la proteína CBP por la quinasa HIPK2 [23]. Otro enfoque integral es la mutagénesis de saturación de sitios donde un codón o un conjunto de codones pueden sustituirse por todos los aminoácidos posibles en las posiciones específicas. [24]

Aplicaciones comerciales - Las proteínas pueden diseñarse para producir formas mutantes que se adaptan a una aplicación específica. Por ejemplo, los detergentes para ropa de uso común pueden contener subtilisina, cuya forma de tipo salvaje tiene una metionina que puede oxidarse con lejía, reduciendo significativamente la actividad de la proteína en el proceso. [25] Esta metionina puede ser reemplazada por alanina u otros residuos, haciéndola resistente a la oxidación, manteniendo activa la proteína en presencia de lejía. [26]

A medida que disminuye el costo de la síntesis de oligonucleótidos de ADN, la síntesis artificial de un gen completo es ahora un método viable para introducir mutaciones en el gen. Este método permite una mutagénesis extensa en múltiples sitios, incluido el rediseño completo del uso de codones del gen para optimizarlo para un organismo en particular. [27]


Tipos de mutación

El proceso por el cual se producen las proteínas, la traducción, se basa en la "lectura" del ARNm que se produjo mediante el proceso de transcripción. Cualquier cambio en el ADN que codifica un gen conducirá a una alteración del ARNm producido. A su vez, el ARNm alterado puede conducir a la producción de una proteína que ya no funciona correctamente. Incluso cambiar un solo nucleótido a lo largo del ADN de un gen puede conducir a una proteína completamente no funcional.

Hay varias formas diferentes de alterar el ADN. La siguiente sección describe los diferentes tipos de cambios genéticos con más detalle.

Mutaciones puntuales

Las alteraciones genéticas se pueden clasificar en dos categorías generales. La primera categoría está compuesta por cambios que alteran solo uno o unos pocos nucleótidos a lo largo de una hebra de ADN. Estos tipos de cambios se denominan mutaciones puntuales.

Cuando los ribosomas leen una molécula de ARN mensajero, cada tres nucleótidos se interpreta como un aminoácido. Estos códigos de tres letras se denominan codones. Para hacer una analogía con una oración en inglés: "El gato gordo se comió la rata" contendría 6 codones. Los cambios causados ​​por la mutación pueden llevar a cosas como 'La grasa Bse comió la rata. o 'La fa' o 'La grasa ocatala en. “El impacto en la proteína depende de dónde se produce el cambio y del tipo de cambio.

Los codones de tres letras leídos por los ribosomas pueden cambiar por mutación de una de estas tres formas:

El nuevo codón hace que la proteína termine prematuramente, produciendo una proteína que se acorta y, a menudo, no funciona correctamente o no funciona en absoluto.

El nuevo codón hace que se inserte un aminoácido incorrecto en la proteína. Los efectos sobre la función de la proteína dependen de lo que se inserte en lugar del aminoácido normal.

La pérdida o ganancia de 1 o 2 nucleótidos hace que el codón afectado y todos los codones que siguen sean mal interpretados. Esto conduce a un producto proteico muy diferente y, a menudo, no funcional.

Errores de transcripción

Algunos daños en el ADN dan como resultado un nucleótido modificado o un pequeño grupo de nucleótidos que la ARN polimerasa no puede "leer". Cuando el complejo de ARN polimerasa alcanza estos puntos, a veces evitarán el daño agregando nucleótidos en un esfuerzo por continuar, incluso si eso significa colocar algo incorrecto. Este proceso se conoce como mutagénesis transcripcional y puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer.

Translocaciones

Otra categoría de mutaciones implica alteraciones de grandes cantidades de ADN, a menudo a nivel del cromosoma. Estos se denominan translocaciones e implican la rotura y el movimiento de fragmentos de cromosomas. A menudo, las rupturas en dos cromosomas diferentes permiten la formación de dos cromosomas "nuevos", con nuevas combinaciones de genes.

Si bien podría parecer que esto no causaría muchos problemas, dado que todos los genes todavía están presentes, el proceso puede conducir a un crecimiento celular desregulado de varias maneras:
1. Es posible que los genes no se transcriban y traduzcan adecuadamente en su nueva ubicación.
2. El movimiento de un gen puede provocar un aumento o una disminución de su nivel de transcripción.
3. La rotura y el reencuentro también pueden ocurrir. dentro de un gen (como se muestra en verde arriba), lo que lleva a su inactivación.

Para algunos cánceres, las translocaciones particulares son muy comunes e incluso pueden usarse para diagnosticar la enfermedad. Las translocaciones son comunes en leucemias y linfomas y se han identificado con menos frecuencia en cánceres de tejidos sólidos. Un ejemplo sería un intercambio entre los cromosomas 9 y 22 que se observa en más del 90% de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC). El intercambio conduce a la formación de una forma abreviada del cromosoma 22 llamado cromosoma Filadelfia (después de la ubicación de su descubrimiento). Esta translocación conduce a la formación de un oncogén a partir del abl protooncogén .67

Otros cánceres que a menudo (o siempre) están asociados con translocaciones particulares incluyen el linfoma de Burkitt, los linfomas de células B y varios tipos de leucemia.

Amplificación de genes

En este proceso tan inusual, el proceso normal de replicación del ADN tiene serias fallas. El resultado es que en lugar de hacer una sola copia de una región de un cromosoma, se producen muchas copias. Esto conduce a la producción de muchas copias de los genes que se encuentran en esa región del cromosoma. A veces, se producen tantas copias de la región amplificada que en realidad pueden formar sus propios pseudocromosomas pequeños llamados cromosomas de doble minuto.

Los genes de cada una de las copias se pueden transcribir y traducir, lo que conduce a una sobreproducción del ARNm y la proteína correspondientes a los genes amplificados, como se muestra a continuación. Las líneas onduladas representan el ARNm que se produce mediante la transcripción de cada copia del gen.

Si bien este proceso no se observa en las células normales, ocurre con bastante frecuencia en las células cancerosas. Si se incluye un oncogén en la región amplificada, entonces la sobreexpresión resultante de ese gen puede conducir a un crecimiento celular desregulado. Ejemplos de esto incluyen la amplificación del oncogén myc en una amplia gama de tumores y la amplificación del ErbB-2 o HER-2 /neu oncogén en cánceres de mama y ovario. En el caso del HER-2 /neu oncogénico, los tratamientos clínicos se han diseñado para apuntar a las células que sobreexpresan el producto proteico.

La amplificación de genes también contribuye a uno de los mayores problemas en el tratamiento del cáncer: la resistencia a los medicamentos. Los tumores resistentes a los medicamentos pueden seguir creciendo y diseminándose incluso en presencia de medicamentos de quimioterapia. Un gen comúnmente involucrado se llama MDR para metroultiple Dalfombra rresistencia. El producto proteico de este gen actúa como una bomba ubicada en la membrana de las células. Es capaz de expulsar selectivamente moléculas de la célula, incluidos los medicamentos de quimioterapia. Esta eliminación hace que los medicamentos sean ineficaces.

Esto se analiza con más detalle en la sección sobre farmacorresistencia. La amplificación de diferentes genes puede hacer que otros fármacos de quimioterapia sean ineficaces.

Inversiones, duplicaciones y eliminaciones

En estas alteraciones, los segmentos de ADN se liberan de un cromosoma y luego se vuelven a insertar en la orientación opuesta. Como en los ejemplos anteriores, este reordenamiento puede conducir a una expresión genética anormal, ya sea activando un oncogén o desactivando un gen supresor de tumores.

Duplicaciones / Eliminaciones

Mediante errores de replicación, un gen o grupo de genes puede copiarse más de una vez dentro de un cromosoma. Esto es diferente de la amplificación de genes en que los genes no se replican fuera del cromosoma y solo se copian uno tiempo extra, no cientos o miles de veces. Los genes también pueden perderse debido a fallas en el proceso de replicación u otros daños genéticos.

Aneuploidía

La aneuploidía es el cambio genético que implica la pérdida o ganancia de cromosomas completos. Debido a problemas en el proceso de división celular, es posible que los cromosomas replicados no se separen con precisión en las células hijas. Esto puede resultar en células que tienen demasiados cromosomas o muy pocos cromosomas. Un ejemplo de una afección aneuploide bastante común que no está relacionada con el cáncer es el síndrome de Down, en el que hay una copia adicional del cromosoma 21 en todas las células del individuo afectado.

En la siguiente animación, se hacen copias de dos cromosomas, pero cuando la célula se divide, los cromosomas no se distribuyen uniformemente entre las dos células que se forman (células hijas). El resultado es que una de las células tiene demasiados cromosomas y la otra no tiene suficientes.

Las células cancerosas son muy a menudo aneuploides.. Los seres humanos normalmente tienen 46 cromosomas en sus células, pero las células cancerosas suelen tener muchos más, a veces más de 100. La presencia de cromosomas adicionales hace que las células sean inestables y altera gravemente los controles de la división celular. Actualmente existe un debate en curso sobre si todos los cánceres son aneuploides. Independientemente de si ese es el caso, está claro que la aneuploidía es una característica común de las células cancerosas.

Cambios epigenéticos

Además de las alteraciones reales en la secuencia de ADN, la expresión génica puede verse alterada por cambios en el ADN y la cromatina que no cambiar la secuencia. Dado que estos cambios no alteran la secuencia del ADN en los genes, se denominan epicambios genéticos. A continuación se describen dos tipos de cambios epigenéticos.

En esta alteración, algunos nucleótidos del ADN se modifican mediante la adición de un grupo metilo (-CH3) a la base. La metilación del ADN está asociada con la inactivacion de esa región particular de ADN. Se han observado patrones anormales de metilación del ADN en las células cancerosas. Al igual que los cambios descritos, la metilación altera la expresión de los genes afectados.

En este cambio epigenético, las proteínas histonas alrededor de las cuales se enrolla el ADN se modifican mediante la adición de grupos acetilo (-CH3CHO). Esta alteración conduce a un aflojamiento de la interacción ADN: histona y se asocia con aumentado la expresion genica. La modificación de los procesos de adición y eliminación de grupos acetilo al ADN es un área activa de la investigación del tratamiento del cáncer.


Referencias

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Contenido

Hay diferentes tipos de reproducción mutagénica, como el uso de mutágenos químicos como metanosulfonato de etilo y sulfato de dimetilo, radiación o transposones para generar mutantes. El mejoramiento por mutaciones se usa comúnmente para producir rasgos en cultivos como semillas más grandes, nuevos colores o frutas más dulces, que no se pueden encontrar en la naturaleza o se han perdido durante la evolución. [6]

La exposición de las plantas a la radiación a veces se denomina reproducción por radiación y es una subclase de reproducción mutagénica. El fitomejoramiento por radiación se descubrió en la década de 1920 cuando Lewis Stadler de la Universidad de Missouri utilizó rayos X en maíz y cebada. En el caso de la cebada, las plantas resultantes eran blancas, amarillas, amarillo pálido y algunas tenían rayas blancas. [7] En 1928, Stadler publicó por primera vez sus hallazgos sobre mutagénesis inducida por radiación en plantas. [8] Durante el período 1930-2004, las variedades mutantes inducidas por radiación se desarrollaron principalmente utilizando rayos gamma (64%) y rayos X (22%). [4]: 187

La reproducción por radiación puede tener lugar en jardines atómicos [8] y se han enviado semillas a la órbita para exponerlas a más radiación cósmica. [9]

Las altas tasas de aberraciones cromosómicas resultantes de la radiación ionizante y los efectos perjudiciales que la acompañan hicieron que los investigadores buscaran fuentes alternativas para inducir mutaciones. Como resultado, se ha descubierto una serie de mutágenos químicos. Los mutágenos químicos más utilizados son los agentes alquilantes. El metanosulfonato de etilo (EMS) es el más popular debido a su eficacia y facilidad de manejo, especialmente su desintoxicación mediante hidrólisis para su eliminación. Los compuestos nitrosos son los otros agentes alquilantes ampliamente utilizados, pero son sensibles a la luz y se deben tomar más precauciones debido a su mayor volatilidad. EMS se ha convertido en un mutágeno de uso común para desarrollar un gran número de mutantes para cribado, como en el desarrollo de poblaciones TILLING. [10] Aunque muchos productos químicos son mutágenos, solo unos pocos se han utilizado en el mejoramiento práctico, ya que las dosis deben optimizarse y también porque la eficacia no es alta en plantas para muchas.

Según la historiadora de jardines Paige Johnson

Después de la Segunda Guerra Mundial, hubo un esfuerzo concertado para encontrar usos "pacíficos" para la energía atómica. Una de las ideas era bombardear las plantas con radiación y producir muchas mutaciones, algunas de las cuales, se esperaba, darían lugar a plantas que perforaban más o eran resistentes a las enfermedades o al frío o simplemente tenían colores inusuales. Los experimentos se llevaron a cabo principalmente en jardines gigantes de rayos gamma en los terrenos de laboratorios nacionales en los EE. UU., Pero también en Europa y países de la antigua URSS. [11]

En el debate sobre los alimentos modificados genéticamente, el uso de procesos transgénicos a menudo se compara y contrasta con procesos mutagénicos. [12] Si bien la abundancia y variación de organismos transgénicos en los sistemas alimentarios humanos y su efecto sobre la biodiversidad agrícola, la salud de los ecosistemas y la salud humana está algo bien documentado, las plantas mutagénicas y su función en los sistemas alimentarios humanos son menos conocidas, con un periodista escribiendo "Aunque poco conocido, el fitomejoramiento por radiación ha producido miles de mutantes útiles y una fracción considerable de los cultivos del mundo. Incluidas variedades de arroz, trigo, cebada, peras, guisantes, algodón, menta, girasoles, maní, pomelo, sésamo, plátanos, mandioca y sorgo ". [7] En Canadá, los cultivos generados por el fitomejoramiento por mutaciones enfrentan las mismas regulaciones y pruebas que los cultivos obtenidos por ingeniería genética. [13] [14] [15] [16] Las variedades mutagénicas tienden a estar disponibles gratuitamente para el fitomejoramiento, en contraste con muchas variedades de plantas comerciales o germoplasma que tienen cada vez más restricciones sobre su uso [4]: ​​187 como las condiciones de uso , patentes y tecnologías de restricción de usuarios genéticos propuestas y otros regímenes de propiedad intelectual y modos de aplicación.

A diferencia de los cultivos modificados genéticamente, que normalmente implican la inserción de uno o dos genes diana, las plantas desarrolladas a través de procesos mutagénicos con cambios genéticos aleatorios, múltiples e inespecíficos [17] se han discutido como una preocupación [18] pero no están prohibidas por las leyes orgánicas de ningún país. normas. Los informes de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. Afirman que no existe una justificación científica para regular los cultivos modificados genéticamente mientras no lo haga para los cultivos de mejoramiento por mutación. [5]

Varias empresas de semillas y alimentos orgánicos promueven y venden productos orgánicos certificados que se desarrollaron mediante mutagénesis química y nuclear. [19] Varias marcas orgánicas certificadas, cuyas empresas apoyan el etiquetado estricto o la prohibición absoluta de los cultivos transgénicos, comercializan su uso de trigo de marca y otras cepas varietales derivadas de procesos mutagénicos sin ninguna referencia a esta manipulación genética. [19] Estos productos orgánicos van desde ingredientes mutagénicos de cebada y trigo utilizados en cervezas orgánicas [20] hasta variedades mutagénicas de pomelos que se venden directamente a los consumidores como orgánicos. [21]

Endonucleasas de restricción Editar

El interés en el uso de endonucleasas de restricción bacteriana (RE) para estudiar las roturas de doble hebra en el ADN vegetal comenzó a mediados de los noventa. Se descubrió que estas roturas en el ADN, también conocidas como DSB, eran la fuente de mucho daño cromosómico en eucariotas, lo que provocaba mutaciones en variedades de plantas. Los ER inducen un resultado en el ADN vegetal similar al de las radiaciones ionizantes o los productos químicos radiomiméticos. Se descubrió que las roturas de extremos romos en el ADN, a diferencia de las roturas de extremos pegajosos, producen más variaciones en el daño cromosómico, lo que las convierte en el tipo de rotura más útil para la reproducción por mutaciones. Si bien la conexión de los RE con las aberraciones cromosómicas se limita principalmente a la investigación del ADN de mamíferos, el éxito en los estudios en mamíferos hizo que los científicos llevaran a cabo más estudios de cromosomas y ADN dañados en los genomas de cebada inducidos por RE. Debido a la capacidad de las endonucleasas de restricción para facilitar el daño en los cromosomas y el ADN, las ER tienen la capacidad de utilizarse como un nuevo método de mutagénesis para promover la proliferación de variedades de plantas mutadas. [22]

Cría espacial Editar

La capacidad de las plantas para desarrollarse y prosperar depende de condiciones como la microgravedad y la radiación cósmica en el espacio. China ha estado experimentando con esta teoría enviando semillas al espacio, probando para ver si los vuelos espaciales causarán mutaciones genéticas. Desde 1987, China ha cultivado 66 variedades mutantes del espacio a través de su programa de reproducción espacial. Las aberraciones cromosómicas aumentaron enormemente cuando las semillas se enviaron al espacio aeroespacial en comparación con sus contrapartes terrestres. El efecto de los vuelos espaciales sobre las semillas depende de su especie y variedad. Por ejemplo, el trigo criado en el espacio experimentó un gran crecimiento en la germinación de semillas en comparación con su control en la Tierra, pero el arroz criado en el espacio no tuvo una ventaja visible en comparación con su control. Para las variedades que fueron mutadas positivamente por los vuelos espaciales, su potencial de crecimiento excedió no solo el de sus contrapartes cultivadas en la Tierra, sino también el de sus contrapartes irradiadas en la Tierra. En comparación con las técnicas mutagénicas tradicionales, las mutaciones obtenidas en el espacio tienen una mayor eficacia porque experimentan efectos positivos en su primera generación de mutación, mientras que los cultivos irradiados a menudo no ven mutaciones ventajosas en sus primeras generaciones. Aunque múltiples experimentos han demostrado los efectos positivos de los vuelos espaciales sobre la mutación de semillas, no existe una conexión clara en cuanto a qué aspecto de la industria aeroespacial ha producido mutaciones tan ventajosas. Existe mucha especulación acerca de que la radiación cósmica sea la fuente de aberraciones cromosómicas, pero hasta ahora, no ha habido evidencia concreta de tal conexión. Aunque se ha demostrado que el programa de reproducción espacial de China tiene mucho éxito, el programa requiere un gran presupuesto y apoyo tecnológico que muchos otros países no están dispuestos o no pueden proporcionar, lo que significa que este programa no es factible fuera de China. Debido a tales restricciones, los científicos han estado tratando de replicar la condición espacial en la Tierra para promover las mismas mutaciones nacidas del espacio en la Tierra. Una de esas réplicas es un espacio libre de campo magnético (MF), que produce un área con un campo magnético más débil que el de la Tierra. El tratamiento con MF produjo resultados mutagénicos y se ha utilizado para cultivar nuevas variedades mutantes de arroz y alfalfa. Otras réplicas de las condiciones espaciales incluyen la irradiación de semillas mediante un haz pesado de iones de litio o partículas mixtas de alta energía. [23] Estas variedades obtenidas en el espacio ya se están presentando al público. En 2011, durante la Exposición Nacional de Flores de Loto en China, se mostró un loto mutante, llamado "Sol del Espacio Exterior", en la exhibición de flores. [24]

Tecnología de haz de iones Editar

Los haces de iones mutan el ADN eliminando múltiples bases del genoma. En comparación con las fuentes tradicionales de radiación, como los rayos gamma y los rayos X, se ha demostrado que los haces de iones causan roturas más graves en el ADN que son más difíciles de tejer de nuevo, lo que hace que el cambio en el ADN sea más drástico que los cambios causados ​​por los tradicionales. irradiación. Los haces de iones cambian el ADN de una manera que lo hace lucir muy diferente a su composición original, más que cuando se utilizan técnicas de irradiación tradicionales. La mayor parte de la experimentación, utilizando tecnología de haz de iones, se ha realizado en Japón. Las instalaciones notables que utilizan esta tecnología son TIARA de la Agencia de Energía Atómica de Japón, la Instalación de Investigación del Acelerador RIKEN y varias otras instituciones japonesas. Durante el proceso de radiación con haz de iones, las semillas se encajan entre dos películas de kapton y se irradian durante aproximadamente dos minutos. Las frecuencias de mutación son notablemente más altas para la radiación de haz de iones en comparación con la radiación de electrones, y el espectro de mutación es más amplio para la radiación de haz de iones en comparación con la radiación de rayos gamma. El espectro de mutación más amplio se reveló a través de la gran variedad de fenotipos de flores producidos por los haces de iones. Las flores mutadas por los rayos de iones exhibían una variedad de colores, patrones y formas. Mediante la radiación de haz de iones, se han cultivado nuevas variedades de plantas. Estas plantas tenían las características de ser resistentes a la luz ultravioleta B, resistentes a enfermedades y deficientes en clorofila. La tecnología de haz de iones se ha utilizado en el descubrimiento de nuevos genes responsables de la creación de plantas más robustas, pero su uso más frecuente es comercialmente para producir nuevos fenotipos de flores, como los crisantemos rayados. [25]

Polen maduro tratado con radiación gamma Editar

La radiación gamma se utiliza en el polen de arroz maduro para producir plantas parentales que se utilizan para el cruzamiento. Los rasgos mutados en las plantas parentales pueden ser heredados por sus plantas descendientes. Debido a que el polen de arroz tiene una vida útil muy corta, los investigadores tuvieron que lanzar rayos gamma en los picos cultivados de las plantas de arroz. A través de la experimentación, se reveló que había una mayor variedad de mutaciones en el polen irradiado que en las semillas secas irradiadas. El polen tratado con 46 Gy de radiación gamma mostró un aumento en el tamaño de grano en general y otras variaciones útiles. Normalmente, la longitud de cada grano era más larga después del cruce de plantas de arroz parentales irradiadas. La progenie del arroz también exhibió un rostro menos calcáreo, mejorando el aspecto de las plantas de arroz parentales. Esta técnica se utilizó para desarrollar dos nuevos cultivares de arroz, Jiaohezaozhan y Jiafuzhan, en China. Además de facilitar la creación de estos dos cultivares de arroz, la irradiación de polen de arroz maduro ha producido aproximadamente doscientas líneas de arroz mutantes. Cada una de estas líneas produce granos de arroz de mayor calidad y tamaño. Las mutaciones producidas por esta técnica varían con cada generación, lo que significa que una mayor reproducción de estas plantas mutadas podría producir nuevas mutaciones. Tradicionalmente, la radiación gamma se utiliza únicamente en plantas adultas y no en el polen. La irradiación de polen maduro permite que las plantas mutantes crezcan sin estar en contacto directo con la radiación gamma. Este descubrimiento contrasta con lo que se creía anteriormente sobre la radiación gamma: que solo podía provocar mutaciones en las plantas y no en el polen. [26]


Cambios en el número de cromosomas

Kateryna Kon / Science Photo Library / Getty Images

Una mutación cromosómica que hace que los individuos tengan un número anormal de cromosomas se denomina aneuploidía. Las células aneuploides se producen como resultado de la rotura de cromosomas o no disyunción Errores que ocurren durante la meiosis o la mitosis. La no disyunción es la falla de los cromosomas homólogos para separarse adecuadamente durante la división celular. Produce individuos con cromosomas extra o faltantes. Las anomalías de los cromosomas sexuales que resultan de la no disyunción pueden provocar afecciones como los síndromes de Klinefelter y Turner. En el síndrome de Klinefelter, los hombres tienen uno o más cromosomas sexuales X adicionales. En el síndrome de Turner, las mujeres tienen solo un cromosoma sexual X. Síndrome de Down es un ejemplo de una condición que ocurre debido a la no disyunción en células autosómicas (no sexuales). Las personas con síndrome de Down tienen un cromosoma adicional en el cromosoma 21 autosómico.

Una mutación cromosómica que da como resultado individuos con más de un conjunto haploide de cromosomas en una célula se denomina poliploidía. Una célula haploide es una célula que contiene un juego completo de cromosomas. Nuestras células sexuales se consideran haploides y contienen 1 juego completo de 23 cromosomas. Nuestras células autosómicas son diploides y contienen 2 juegos completos de 23 cromosomas. Si una mutación hace que una célula tenga tres conjuntos haploides, se denomina triploidía. Si la célula tiene cuatro conjuntos haploides, se llama tetraploidía.


Principios de evolución, ecología y comportamiento

Capítulo 1. Introducción [00:00:00]

Profesor Stephen Stearns: Bien, hoy vamos a hablar sobre el origen y mantenimiento de las variaciones genéticas y esto continúa con nuestra discusión de temas centrales en los mecanismos de la microevolución. La razón por la que estamos interesados ​​en esto es que no puede haber una respuesta a la selección natural, y no puede haber ninguna historia registrada por deriva, a menos que haya una variación genética en la población. Por lo tanto, debemos comprender de dónde viene, de dónde proviene y si se mantiene o no.

Si sucediera que cada vez que aparecía una nueva mutación, se eliminaba inmediatamente, ya sea por razones aleatorias o selectivas, la evolución no podría ocurrir. Si entrara mucha variación en la población y luego persistiera durante un tiempo tremendamente largo sin ningún tipo de clasificación, veríamos patrones en la faz de la tierra que son totalmente diferentes de los que vemos hoy. Entonces, estos problemas son en realidad temas centrales en la parte básica de la genética evolutiva que marca la diferencia en la evolución.

Entonces, el contexto básicamente es este. Dado que la evolución se basa en el cambio genético, necesitamos saber de dónde provienen las diferencias genéticas y la tasa de evolución depende de la cantidad de variación genética disponible en la población, por lo que necesitamos saber qué mantiene la variación. Si tuviera que retroceder cincuenta o sesenta años, que es lo que ahora consideramos la visión clásica, recuerde que la visión clásica es una ventana móvil en el tiempo, en ese momento se pensó que no había mucha variación genética por ahí. y esa evolución estaba en realidad limitada por la velocidad a la que se creaba la variación genética.

Desde 1965, con el descubrimiento de las isoenzimas proteicas, y especialmente ahora, desde el descubrimiento de formas de secuenciar el ADN a muy bajo costo, sabemos que no es cierto. Hay una enorme cantidad de variación genética en la naturaleza, y esta mañana les mostraré algunas de ellas. Entonces, desde aproximadamente 1975, 1980, debido a una serie de estudios, algunos de ellos sobre los pinzones de Galápagos, algunos de ellos sobre los guppies en Trinidad, algunos de ellos sobre peces mosquito en Hawai, algunos de ellos sobre las poblaciones de peces del mundo y # 8217 respondiendo A la pesca, sabemos que la evolución puede ser muy rápida cuando existe una fuerte selección que actúa sobre grandes poblaciones que tienen mucha variación genética.

Entonces, realmente, la tasa de evolución & # 8211 y, por ejemplo, el tema del cambio climático y el calentamiento global & # 8211, ¿serán todas las especies de la tierra capaces de adaptarse lo suficientemente rápido como para conseguir & # 8211 persistir frente al cambio antropogénico en el planeta? & # 8211 ese problema se aborda directamente con las cosas de las que estamos hablando esta mañana.

Si no hay suficiente cambio genético para adaptar, digamos, las poblaciones de pastizales del mundo, o las cosas que viven en las montañas, a los tipos de cambios climáticos que van a encontrar y que están encontrando actualmente, ellos & # 8217ll extinguirse. Ei & # 8211 tienen que mudarse a un lugar que es como en el que & # 8217 están, o tienen que adaptarse a las condiciones cambiantes que están encontrando.

Así que el esquema de la conferencia de hoy es básicamente el siguiente. Las mutaciones son el origen último de toda variación genética. La recombinación tiene un gran impacto en la variación. Entonces, lo que eso significa básicamente es que las poblaciones sexuales tienen el potencial de ser mucho más variables que las poblaciones asexuales. Hay mucha variación genética en las poblaciones naturales. Y luego analizaremos cuatro mecanismos que pueden mantener variaciones en genes individuales y mencionaremos brevemente el mantenimiento de la variación en rasgos cuantitativos.

Entonces, las mutaciones son de donde provienen estas diferencias genéticas, y pueden ser cambios en la secuencia de ADN o cambios en los cromosomas, y en los cromosomas pueden ser cambios en la cantidad de cromosomas que hay en forma de cromosomas o en aspectos de la estructura cromosómica. . Entonces puede haber duplicaciones de genes, etc. La mayoría de las mutaciones que ocurren naturalmente son mutaciones que ocurren durante la replicación del ADN.

Para aquellos de ustedes que están pensando en ser médicos, esto es importante porque la probabilidad de que surja un cáncer en un tejido es directamente proporcional al número de veces que las células se dividen en ese tejido, razón por la cual los cánceres de células epiteliales son mucho más comunes que cánceres de células que no se dividen. Nunca se contrae un cáncer en el músculo cardíaco, y con frecuencia se contraen cánceres en la piel, en los pulmones y en el revestimiento del intestino, y eso es porque cada evento mitótico es un evento de mutación potencial.

Capítulo 2. Tasas de mutación [00:05:32]

Los tipos de mutaciones de la secuencia de ADN son mutaciones puntuales, puede haber duplicaciones, y en los cromosomas también puede haber inversiones y trasplantes que continúan. Los genes se pueden mover de un cromosoma a otro. En realidad, se pueden dar la vuelta para que estén en la dirección de lectura opuesta, a lo largo del cromosoma. Todas esas cosas están sucediendo.

Hay una buena razón para pensar que una tasa de mutación intermedia es óptima. Si la tasa de mutación es demasiado baja, los descendientes de ese gen no pueden adaptarse a las condiciones cambiantes. Si es demasiado alto, entonces toda la acumulación de información sobre lo que ha funcionado en el pasado será destruida por la mutación, que es lo que sucede con los pseudogenes que no se expresan. Por lo tanto, una tasa intermedia probablemente sea óptima.

Ahora, un gen que controla la tasa de mutación evolucionará mucho más fácilmente en un organismo asexual que en una especie sexual porque la recombinación sexual desacopla el gen para los beneficios del proceso. Déjame ilustrar eso.

Supongamos que estoy involucrado en un proceso que Greg quiere controlar, y tenemos un cierto período de tiempo en el que podemos hacerlo, y entonces él decide que lo va a hacer, conmigo, en un autobús que va hacia New York. Bajamos a la estación de autobuses y, por recombinación, él se sube a un autobús y yo a otro. Pierde su oportunidad de controlarme, simplemente porque ahora estoy viajando en un autobús diferente.

Ese es el efecto de la recombinación en los genes. La recombinación, en lugar de mantenerme en el mismo cromosoma en el que Greg y yo estábamos, terminará poniéndome en un cuerpo diferente. ¿Okey? Entonces, en un organismo sexual, el gen que controla la tasa de mutación se disocia de los genes cuyas mutaciones podría intentar controlar y, por lo tanto, aunque en mi viaje a Nueva York inventé algún tipo de gran proceso que beneficiaría a Greg, ahora está disociado de él y no se beneficia de mis adaptaciones.

Así que es mucho más plausible que veamos genes que controlan las tasas de mutación evolucionando en organismos como bacterias y virus que que veamos mutaciones que controlan las tasas de mutación evolucionando en nosotros. Hay alguna razón para pensar que hay una selección débil en ellos, pero no es tan fuerte como en las bacterias. Y de hecho, curiosamente, en las bacterias se puede hacer una evolución experimental y demostrar que la tasa de mutación evolucionará hacia arriba o hacia abajo, dependiendo de las circunstancias en las que se someta a la bacteria.

Estas son algunas tasas de mutación representativas, y & # 8217 es bueno tener un marco general en el que pensar & # 8211 ¿qué tan frecuente es una mutación? Entonces, la tasa de mutación por nucleótido en el ARN es de aproximadamente 10 -5 en el ADN y # 8217s 10 -9. Entonces, si comienza a evolucionar en un mundo de ARN y desea reducir la tasa de mutación porque su información se está erosionando y de alguna manera puede administrar el ADN como su molécula en lugar de ARN, puede ver que podría captar cuatro órdenes de magnitud al hacerlo. Eso es solo porque el ADN es más estable.

El ADN es una molécula notablemente estable. Es posible recuperar ADN de huesos fósiles. Svante Paabo se encuentra en medio de un proyecto para secuenciar el genoma de Neanderthal & # 8217s. Él & # 8217s ya tiene fragmentos significativos de la secuencia neandertal. Entonces, el ADN es solo una molécula notablemente estable. La tasa de mutación por gen en el ADN es de aproximadamente una en un millón, por lo que es como la per meiosis. La tasa de mutación por rasgo es de aproximadamente 10-3 a 10-5. La tasa por genoma procariota es de aproximadamente 10-3, y por genoma eucariota es de entre 0,1 y 10.

Una vez vi una gran charla de un tipo llamado Drake, Frank Drake, de NIH & # 8211 esto fue como en una gran reunión internacional & # 8211 Drake se acerca a la pizarra y escribe 10-3 en la pizarra que va a dar un hablar sobre las tasas de mutación en procariotas. Habla durante 45 minutos sobre este número, sin PowerPoints, nada más, simplemente habla muy animadamente sobre cómo fue que casi todos los virus y bacterias parecen haber convergido aproximadamente en esta tasa de mutación por generación, por genoma, lo cual es bastante fuerte evidencia de que es una tasa óptima miles de especies han convergido en esta tasa.

Y le pregunté cómo fue que dio esta gran charla sin diapositivas, y dijo que las había perdido en el avión, y eso había sucedido unas diez veces antes, y fue una charla tan genial sin las diapositivas que él acaba de cambiar por completo. Así que hace un par de años, en realidad a principios del año pasado en este curso, intenté dar charlas sin los PowerPoints. Al noventa por ciento de la clase no le gustó y al diez por ciento de la clase sí. Así que esa es la razón por la que todavía recibe PowerPoints. ¿Okey?

Ahora bien, ¿cuál es su tasa de mutación? Bueno, cada uno de ustedes tiene alrededor de cuatro mutaciones que sus & # 8211cosas nuevas, sus padres no tenían & # 8217t, y alrededor de 1,6 de ellas son perjudiciales. Así que esto es algo que siempre está sucediendo. Y hay alrededor de 100 de nosotros en la sala, lo que significa que hay alrededor de 150 mutaciones nuevas y deletéreas, únicas en esta generación, sentadas aquí en el aula.

¿Dónde sucedieron? Bueno, ocurrieron cincuenta veces más en hombres que en mujeres. Y hay buenas razones biológicas para ello.Hay muchas más divisiones celulares entre la formación de un cigoto y la producción de un espermatozoide que entre la formación de un cigoto y la producción de un óvulo. En el desarrollo humano y en el desarrollo de los mamíferos, la producción de óvulos prácticamente se detiene en el tercer mes del desarrollo embrionario, momento en el que todas las mujeres de esta sala tenían alrededor de siete millones de óvulos en los ovarios.

Desde entonces, la atresia ovocítica, que significa la muerte de los ovocitos, ha reducido la cantidad de óvulos en los ovarios en casi siete millones. Cuando comenzó a menstruar, tenía alrededor de 1500 óvulos en los ovarios. Has pasado de siete millones a 1500. Cuando naciste, habías pasado de siete millones a un millón, perdiste seis millones incluso antes de nacer. Parece ser un mecanismo de control de calidad, que asegura que los ovocitos que sobreviven estén genéticamente en muy buena forma.

Así que hay muy, muy diferentes tipos de biología que afectan la producción de óvulos y las hembras de esperma tienen una pantalla de mutación que los machos no tienen. Bueno, el resultado de eso es que hay más mutaciones en el esperma de los machos mayores que han vivido por más tiempo. Cualquiera que quiera participar en la elección de pareja y qué tipo de estrategias reproductivas deberían resultar de este simple hecho, puede escribir un artículo al respecto. ¿Okey? No es muy PC, pero es muy biológico.

Capítulo 3. Recombinación [00:13:57]

De acuerdo, recombinación. ¿Qué le hace la recombinación a esta variación mutacional que se acumula en las poblaciones? Supongamos que tenemos diez genes, y cada uno de esos genes tiene dos alelos, y cada uno de ellos está en un cromosoma diferente. Eso significaría que con solo mirar esos diez genes, en esos diez cromosomas, podríamos obtener 3 10 cigotos diferentes. ¿Puede alguien decirme por qué?

Estudiante: [Inaudible]

Profesor Stephen Stearns: ¿Cuántos genotipos hay para el primer gen? ¿Cuántas combinaciones diferentes de Aa hay? Tres: AA, Aa, aa. Así que hay tres cosas que puede hacer el primer gen. Hay tres cosas que puede hacer el segundo gen. Hay tres cosas que puede hacer el tercer gen. Y hay diez genes. Entonces los multiplicamos para obtener el número de combinaciones diferentes, y si se clasifican de forma independiente en diferentes cromosomas, eso dará como resultado 59,000 cigotos diferentes.

Ahora bien, si tuviéramos un genoma eucariota real que tuviera recombinación libre & # 8211 que no & # 8217t tenemos & # 8211 y cruce ilimitado & # 8211 que no & # 8217t tenemos & # 8211 entonces el número de cigotos posibles es de aproximadamente 3 15,000 o 3 50,000, en algún punto a lo largo de eso, ese orden de magnitud. Bueno, la cantidad de partículas fundamentales en el universo es solo 10 131. Estamos hablando de números que son inconcebiblemente grandes. Eso significa que en todo el curso de la evolución, la cantidad de posibilidades genéticas que están presentes, simplemente sentadas en ti, nunca se han realizado. Hay una gran parte del espacio genético que permanece inexplorado, simplemente porque no ha habido suficiente tiempo en el planeta para que hayan vivido tantos organismos.

Ahora, ¿cómo se puede ver que esto sería una recombinación libre con una variedad independiente de cromosomas? Eso lo hace más fácil que si se cruzara, porque el cruzamiento ocurre con mayor frecuencia cuanto más alejados están los genes en un cromosoma, y ​​no sucede muy a menudo cuando están muy juntos. Así que ha habido una evolución del número de cromosomas de muchas especies.

Y ya te he hablado anteriormente de los áscaris. Ascaris es un nematodo que vive en el intestino de los vertebrados. Hay un áscaris que vive en los perros, hay un áscaris que vive en nosotros y solo tiene un cromosoma. Así que esa es una especie de límite, cosas con un cromosoma. Hay especies que tienen cientos de cromosomas. Creo que la caña de azúcar tiene 110 cromosomas, algo así.

Entonces, el número de cromosomas de la especie en sí evoluciona y puede evolucionar de manera bastante dinámica. En realidad, hay algunas poblaciones dentro de una sola especie que tienen un número de cromosomas diferente al de otras poblaciones dentro de esa especie, y cuando los individuos de esas dos poblaciones se encuentran y se aparean entre sí, la descendencia a menudo tiene dificultades de desarrollo debido a esta diferencia en el número de cromosomas. . Hay tal, uh, contraste en los ratones domésticos en Dinamarca. Hay un lugar en el que hay una especie de zona híbrida en Dinamarca, y los ratones domésticos de un lado de la zona híbrida tienen dificultades. Están en la misma especie, pero tienen diferentes números de cromosomas. tienen dificultades para lidiar con los ratones domésticos al otro lado de esa zona híbrida.

La diferencia en el número de cromosomas parece haber surgido en los ratones domésticos durante la última glaciación, que recolonizaron el norte de Europa desde diferentes lugares. Algunos vinieron de España. Algunos vinieron de Grecia. Se juntaron en Dinamarca y tuvieron problemas.

Bien, ahora el cruce también genera mucha diversidad genética. Y la cantidad de cruce se puede ajustar. Las inversiones bloquearán el cruce. Se toma un trozo de cromosoma y se le da la vuelta, de modo que en el medio del cromosoma las secuencias de genes se invierten, y en esa sección del cromosoma la inversión causa dificultades mecánicas. De hecho, cambia la forma de los cromosomas cuando se alinean uno al lado del otro e inhibe el cruce durante la meiosis.

Ésta es una forma de tomar un montón de genes que tienen interacciones realmente útiles entre sí, y encerrarlos en una combinación, de modo que no se recombinen. Eso ha sucedido, y se cree que es importante en la evolución de bastantes insectos, por ejemplo.

Ahora podemos jugar el juego mental de preguntarnos qué pasaría en una población sexual si simplemente desactiváramos la mutación. No podemos hacerlo, por supuesto. Pero, ¿cuánto tiempo pasaría antes de que nos diéramos cuenta de que la evolución se había interrumpido, si solo estuviéramos observando la velocidad a la que evoluciona esa población?

Y la respuesta a eso es algo interesante. Podríamos agitar una varita mágica sobre una población sexual moderadamente grande, detener por completo la mutación, y el impacto de la recombinación en la diversidad genética existente en esa población crearía tantas nuevas combinaciones diversas de genes que tomaría alrededor de 1000 generaciones antes de que lo hiciéramos. incluso observe que la mutación se ha cerrado.

Así que piense en el comienzo de la conferencia. Dije que la mutación es el origen de toda la diversidad genética y eso es cierto. Pero una vez que la mutación y la evolución han estado sucediendo durante un tiempo, se acumula tanta diversidad genética en las poblaciones que en realidad se puede apagar la mutación y la mutación, y la evolución continuará durante bastante tiempo. Después de 1000 generaciones, se agotará y se detendrá, pero tardará bastante.

Capítulo 4. Variación genética en humanos [00:20:43]

Bien, entonces de dónde vino la genética y de dónde vino la variación genética y cuánto había, fue un gran problema y causó mucha investigación y controversia durante unos cincuenta años. Antes de 1965, existía el concepto de un tipo salvaje. Después de 1965 & # 8211, hubo un genoma realmente bueno, y luego hubo algunas mutaciones.

Después de 1965, con la electroforesis, el impacto del trabajo de Clement Markert y Dick Lewontin y su colega Hubby, hemos reconocido que hay mucha variación molecular. Este concepto de que cada especie tiene un tipo genómico determinado ya no es sostenible. Existe una gran cantidad de tipos diferentes de genomas por ahí. Desde 1995, hemos tenido mucha variación en la secuencia de ADN y ahora tenemos la genómica.

Así que quiero ilustrar el impacto de la genómica con algo que se ha hecho posible en los últimos cuatro años. El Proyecto HapMap se realizó después de la secuenciación del genoma humano, y la motivación fue tratar de asociar enfermedades con variantes genéticas comunes. Por cierto, el resultado de ese esfuerzo es que los genes normalmente no explican mucho, por lo general alrededor del dos o tres por ciento de la variación, pero eso es otra historia.

Entonces, básicamente, una vez que tuvimos el genoma humano, quedó claro que podríamos buscar lugares en los genomas que tuvieran nucleótidos únicos, que fueran diferentes, entre una persona y otra, estos se denominan polimorfismos de nucleótido único. Y para hacer esto, el Proyecto HapMap examinó regiones del genoma humano que tenían aproximadamente 10.500 kilobytes de largo, para 269 individuos. Entonces eso & # 8217s 10,500,000 bases, para cada una de las 269 personas. Y lo hicieron con personas de Nigeria, Utah, Beijing y Tokio. Y descubrieron que nuestro genoma está organizado en bloques.

Hay, dentro de cada bloque, dentro de cada let & # 8217s digamos que rara vez se recombina una sección de ADN, hay alrededor de 30 a 70 polimorfismos de un solo nucleótido, y eso significa que podría diseñar un chip genético solo para recoger suficientes de estos para etiquetar a una persona como tener ese bloque particular de ADN. ¿Okey? Así que ahora existen estos chips genéticos, y hemos descubierto que hay algunos SNP que están asociados con enfermedades. Podemos ver que hay partes del genoma que muestran firmas de selección reciente. Esta es una literatura interesante.

Así es como se ve una pequeña sección de nuestro cromosoma 19. ¿Okey? Así que esta es la posición a lo largo del cromosoma, comenzando en 40.000.000 y subiendo hasta 50.000.000 pares de bases. Los pequeños puntos negros son todos los genes que se encuentran en esta sección del cromosoma, y ​​usando los polimorfismos de un solo nucleótido, puede identificar a las personas que tienen un segmento de ADN que no se recombina con mucha frecuencia. Y notará que en realidad están alineados en lugares donde la tasa de recombinación es bastante alta. Por lo tanto, puede ver rupturas en este diagrama superior aquí, que muestra lugares donde la tasa de recombinación es bastante alta.

Así que recuerde, esto se hizo en todo el genoma, todos nuestros 23 cromosomas. Solo les estoy mostrando una pequeña parte de un cromosoma aquí, y en realidad hay 650,000 de esos bloques que se han identificado ahora en nuestro genoma.

Entonces, tres años más tarde, un grupo sale y toma a 928 personas, de 51 poblaciones, y observa cuánta diversidad de haplotipos hay. Recuerde, un haplotipo es un bloque que tiene algunos polimorfismos de nucleótidos específicos. El eje Y aquí tiene 650.000 entradas. Por supuesto que todos se mezclan, es difícil verlos. El eje X tiene 928 personas dispuestas a lo largo de él. Esta es una muestra de la diversidad genética humana en el planeta. Puedes ver los & # 8217s bastante. Puedes ver diferentes colores. ¿Okey?

Ahora bien, si toma esto y luego usa las herramientas del análisis filogenético para preguntar qué tipo de estructura histórica hay en este conjunto de datos, esto es lo que obtiene. Obtienes un grupo en África. Se puede ver el surgimiento de la humanidad desde África & # 8211esto se cree que sucedió hace unos 100.000 años & # 8211 y luego se obtiene un rastro genético muy, muy agradable de nuestra expansión por todo el mundo.

Hicimos una pausa por un tiempo en el Medio Oriente, antes de estallar. Estuvimos en el Medio Oriente hasta hace unos 50.000 años, y luego hubo un grupo que fue a Europa, y otros grupos se separaron y partieron hacia Asia. Y probablemente hace unos 40.000 años, la gente fue a Papúa Nueva Guinea y Australia, y probablemente en algún lugar entre, digamos, hace 15 o 20.000 años, un grupo de personas se dirigió al Bering Straight hacia América del Norte, para convertirse en nativos americanos, y luego en otro grupo. diversificado en el este de Asia. Entonces, hay una gran cantidad de información en la historia de la variación genética.

Capítulo 5. El mantenimiento de la variación genética [00:26:52]

Así que lo que me gustaría hacer ahora es darles cuatro razones generales por las que esta gran variación genética podría mantenerse en cualquier población. Si miras en el libro de texto, verás que también hay una enorme cantidad de variación genética en las poblaciones silvestres de prácticamente cualquier especie, al igual que en los humanos. En los humanos pasa a estar mejor analizado que en casi cualquier otra especie. Pero ahora se puede hacer algo así para cualquier especie de la tierra, y cada vez es más barato y más barato hacerlo.

Por tanto, tanto la selección como la deriva pueden explicar el mantenimiento de la variación genética. Y durante mucho tiempo hubo una pelea dentro de la genética evolutiva sobre si lo que vimos se explicaba por selección o deriva. No parece ser una pregunta productiva. Es extremadamente difícil responder, en cualquier caso específico, si el patrón que ve se debe a una historia de selección natural o a una historia de deriva. Ambos son capaces de generar bastantes patrones, y esos patrones se superponen.

Entonces, si tomas un caso muy específico y lo estudias en detalle, puedes darle un papel protagónico a la selección oa la deriva. Por ejemplo, puede encontrar una firma de selección en una porción de un cromosoma humano, lo que indica que existe un gen que tal vez haya sido afectado por una enfermedad específica que se haya realizado. Pero la respuesta general, para todas las especies del planeta, sobre si la selección o la deriva es más importante, probablemente no sea realista. Probablemente no sea un esfuerzo de investigación fructífero intentar responder a esta pregunta.

Así que aquí están las situaciones que pueden mantener la variación genética, en principio hay cuatro de ellas. Puede haber un equilibrio entre la mutación y la deriva, un equilibrio entre la mutación y la selección, puede haber heterosis o dominancia excesiva y puede haber una dependencia de frecuencia negativa. Así que voy a repasar estos ahora y darles una idea de cómo funciona el pensamiento en cada uno de ellos. Al hacerlo, estaremos lidiando con equilibrios, y realmente hay otras formas de abordar el análisis, pero el enfoque de equilibrio es el que le permite hacerlo con álgebra simple, en lugar de con complicados modelos de computadora. Lo hacemos por conveniencia matemática.

Lo hacemos también porque los períodos durante los cuales las cosas están en equilibrio pueden ser bastante largos, en comparación con aquellos en los que & # 8217 están cambiando dinámicamente & # 8211, eso parece ser un mensaje de evolución & # 8211, pero con respecto a esta cuestión particular del mantenimiento de variación genética, realmente no sabemos demasiado sobre esos períodos. La selección puede ir y venir, las poblaciones pueden parecer estancadas cuando suceden cosas dentro de ellas. Esta pregunta está realmente sin resolver.

Sabemos que en términos de nuestros genes inmunes, compartimos ciertos polimorfismos con los chimpancés. Esas parecen haber sido cosas que evolucionaron en términos de resistencia a las enfermedades antes de que los humanos y los chimpancés se especializaran, hace unos cinco o seis millones de años. Así que ciertamente esa variación genética tiene entre cinco y seis millones de años. No tenemos demasiados casos en los que sepamos eso, pero puede haber muchos más por ahí, simplemente por descubrir.

Un poco de terminología. La probabilidad de fijación de una mutación es la probabilidad de que se propague y se fije en la población. Eso & # 8217 es igual a su frecuencia, en cualquier momento. El tiempo de fijación es el tiempo que se tarda en fijarse en generaciones. Y puse estas ideas en la pizarra antes, y me gustaría volver a eso, porque me gustaría tener una referencia a ellas en un minuto.

Entonces, si esta es la frecuencia aquí, puede ir de 0 a 1, en el eje Y, y si es el momento, aquí, esto puede ser muchos miles de generaciones. Y el destino de la mayoría de los alelos neutrales, cuando entren en la población, será aumentar su frecuencia por un tiempo y luego desaparecer. Tienen baja probabilidad de ser fijos porque cuando se originan por primera vez son muy raros, y la probabilidad de una eventual fijación es directamente igual a su frecuencia. Entonces, en una gran población, la mayoría de las mutaciones desaparecen. Pero de vez en cuando uno se desplaza, y cuando alcanza la frecuencia 1.0, se arregla. ¿Okey?

Entonces, la probabilidad de fijación es la probabilidad de que de todas las mutaciones que puedan surgir, la mayoría de las cuales se desvanezcan, esta será fija y la otra es un número pequeño. Y el tiempo de fijación, cuánto tiempo se tarda en reparar, es en promedio el tiempo que tarda en ocurrir este proceso. Así que ese es el tiempo de fijación, y ese es un promedio de muchos eventos de este tipo. Así que se supone que esta imagen que estás mirando en la pizarra es una imagen evocadora, no una especie de estado concreto y preciso. Debido a que representa muchos, muchos genes diferentes, están ocurriendo en todos los diferentes lugares posibles del genoma.

Ahora, para un alelo neutral, como el que he estado dibujando allí, la tasa de fijación es igual a la tasa de mutación. Eso no depende del tamaño de la población. La probabilidad de fijación, como dije, es igual a la frecuencia actual. Para una nueva mutación, uno de estos tipos aquí abajo, justo al principio, que & # 8217s 1 / 2N, se arreglará, y 1-1 / 2N se perderá. Eso significa que la mayoría de ellos están perdidos. N es el tamaño de la población. N es un número grande.

Debido a que hay 2N copias del gen en la población, y si mu es la tasa de mutación, eso significa que en cada generación hay 2mu nuevas mutaciones, y para cada una de ellas la probabilidad de fijación es 1 / 2N. Entonces, la tasa de fijación de nuevas mutaciones es aproximadamente 2mu veces 1 / 2N, que es igual a la tasa de mutación. Eso es alrededor de 10 -5 a 10 -6 por gen, y eso significa que el reloj molecular marca una vez cada 100.000 a una vez cada 1.000.000 de generaciones por gen neutro.

La tasa de fijación no depende del tamaño de la población, y eso es porque la probabilidad de que ocurra una mutación en una población depende de cuántos organismos haya. Puede pensar en todos sus genomas como una red extendida para atrapar mutaciones & # 8211 cuanto más grandes que la red, más mutaciones hay en una generación determinada & # 8211 y eso compensará exactamente el hecho de que les toma más tiempo arreglarse. Cuanto mayor sea la población, más tiempo llevará este proceso. Pero cuanto más grande es la población, más de estos se están moviendo hacia la fijación. Esas dos cosas lo compensan exactamente. ¿Okey?

En una población pequeña, la mayoría de ellos se pierden. Las pocas que sí alcanzan la fijación, la alcanzan rápidamente, y en poblaciones grandes se fijan más mutaciones nuevas, pero cada una lo hace más lentamente. Esas cosas compensan, y la tasa de fijación no depende del tamaño de la población, si se observa el genoma completo. El número de diferencias fijadas en todo el genoma no depende del tamaño de la población.

Ahora hay un concepto técnico en genética evolutiva llamado tamaño efectivo de la población, y ese es el tamaño de una población de apareamiento aleatorio, que no cambia en el tiempo, cuya dinámica genética coincidiría con la real en consideración. Y entonces sabemos que hay muchas violaciones de estos supuestos. ¿Okey? Las poblaciones no tienen apareamiento aleatorio.Están cambiando en el tiempo ta-da ta-da. ¿Cómo tomamos una población real y luego la transformamos en algo que sea realmente fácil de calcular?

Bueno, existen métodos para hacerlo. Los factores que deberán tenerse en cuenta son la variación en el tamaño de la familia, la endogamia, la variación en el tamaño de la población y la variación en el número de cada sexo que se reproduce. Entonces, solo para ilustrar uno de estos, para darle una idea de su impacto, observe el ganado en América del Norte.

Hay alrededor de 100 millones de bovinos hembras en América del Norte. Son fecundadas por cuatro machos, en promedio, mediante inseminación artificial. Entonces hay cuatro toros que están inseminando 100,000,000 vacas. Hablando genéticamente, ¿qué tan grande es la población? Son casi las 16. ¿De acuerdo? Entonces, al restringir un sexo a un número muy pequeño, hemos restringido una vía por la que pueden pasar los genes para llegar a la siguiente generación. Y al hacer que el lado masculino sea tan pequeño, hemos sesgado la probabilidad de que un gen se arregle de acuerdo con algún proceso como este.

Ese lado masculino es una población realmente pequeña. Así que supera por completo el hecho de que hay 100.000.000 de mujeres allí. Porque si lo piensas bien, cada vez que uno de esos genes pasa por una mujer y entra en un bebé y crece en la siguiente generación, & # 8217 va a volver a través del lado masculino de la población & # 8211 ¿verdad? & # 8211 como tú. pasar por las generaciones. Y estas fórmulas que se han desarrollado nos brindan la oportunidad de tomar esa situación compleja y hacer un cálculo rápido y útil de cómo podemos esperar que se produzca la deriva genética en el ganado en América del Norte. Básicamente son una población pequeña.

De modo que esa es la base de un equilibrio entre mutación y deriva. La cantidad de variación genética en una población, en un equilibrio de mutación-deriva, es solo una instantánea de los genes que se mueven a través de ella. Si volviera a este diagrama, y ​​pusiera más genes en este proceso, y le pidiera que saliera y tomara una muestra de una población en un momento dado, tomaría la muestra en algún momento. tiempo y me dirías que & # 8217s cuántos genes tenemos, que & # 8217s se están moviendo a través de ellos. ¿Okey?

Ahora, la segunda posibilidad de un mecanismo que mantendrá la variación genética es un equilibrio entre mutación y selección. La mutación trae cosas a la población. La selección los saca. Entonces, si tuviéramos una población haploide, con N individuos, y tenemos una tasa de mutación mu, estamos obteniendo Nmu nuevas mutaciones en cada generación. La idea clave es que si hay un equilibrio de selección de mutaciones, entonces el número que entra es igual al número que sale y que es lo que mantendría este mecanismo equilibrando la cantidad de variación genética en la población.

Entonces, si los individuos mutantes tienen una aptitud menor que los no mutantes, y si q es la frecuencia de los mutantes, entonces la selección está eliminando mutantes NSq por generación. Y en el equilibrio, con el número que entra igual al número que sale, el número que entra es igual al número que sale, y eso nos da una frecuencia de equilibrio de la tasa de mutación dividida por el coeficiente de selección. Es un resultado muy simple.

Y si hace el mismo tipo de pensamiento para una población diploide, obtiene que la frecuencia de equilibrio será la raíz cuadrada de la tasa de mutación, dividida por la selección para recesivos, y la misma que para los haploides para la dominancia. ¿Okey? Entonces hay algunos ejemplos de esto.

Hay enfermedades genéticas humanas raras, como la fenilcetonuria, que es la incapacidad de metabolizar la fenilalanina. Tiene una frecuencia de aproximadamente 1 en 200.000, en caucásicos y chinos. Probablemente esté en equilibrio de mutación de selección. Es de baja frecuencia pero está presente en una población. Las personas que la padecen sufren una desventaja selectiva. Sigue mutando y regresando, y sigue siendo seleccionado. El resultado es equilibrio, está bien, y es bastante raro.

El tercer mecanismo que mantendrá la selección en las poblaciones naturales es un equilibrio de fuerzas selectivas, es decir, donde el heterocigoto es mejor que cualquier homocigoto. Y hay un caso clásico y famoso, y siempre se discute en este contexto, y es interesante que sea el que siempre se discute en este contexto, y la respuesta es que ha sido difícil de encontrar. más. [Risas] ¿Está bien? Eso es anemia de células falciformes.

Ahora bien, este es el heterocigoto normal que es susceptible a la malaria. El heterocigoto es resistente a la malaria y el homocigoto de células falciformes está anémico y enfermo. Y establece este tipo de aptitud relativa. Y, de hecho, si & # 8211H aquí va a ser un número negativo. ¿Okey? Entonces, la aptitud del heterocigoto será mayor que la aptitud de cualquiera de los homocigotos. Y luego puede establecer & # 8211 la frecuencia de equilibrio será aquella en la que P primo sea igual ap, en otras palabras, la frecuencia en la próxima generación es la misma que la frecuencia en esta generación.

¿A qué frecuencia sucede eso? Bueno, sucede cuando se satisfacen estas pequeñas ecuaciones. Y lo interesante, cuando las miras, es que el coeficiente de selección se les ha caído. La frecuencia de equilibrio no depende de la presión de selección, depende de la frecuencia con la que el gen se expresa en un heterocigoto. Por tanto, depende realmente de la ventaja de los heterocigotos.

Ahora la situación real es más complicada que esto. Hay varios de estos alelos falciformes. Están cambiando de frecuencia. La suposición de equilibrio no se aplica realmente en la naturaleza, pero nos da una regla general aproximada de cuánto esperar, y tan pronto como las personas que tienen anemia de células falciformes se mudan de áreas con malaria, toma bastante tiempo para que ese alelo desaparezca de la población.

El cuarto mecanismo es un equilibrio de fuerzas de selección, de modo que, por ejemplo, para A2, cuando A2 es 0, aquí tiene una alta aptitud y, a medida que aumenta en frecuencia, su aptitud disminuye, de acuerdo con esta ecuación. Ahora, las frecuencias de A1 simplemente se invierten a lo largo de este eje. A1 es 1.0 aquí y & # 8217s 0 aquí. A1 tiene baja frecuencia & # 8211 tiene baja aptitud cuando & # 8217 está en alta frecuencia y alta aptitud en baja frecuencia. A2 tiene alta aptitud a baja frecuencia baja aptitud a alta frecuencia. Así que a ambos les va mejor cuando son raros. Y creo que puede ver intuitivamente en este diagrama que en el equilibrio dejarán de cambiar cuando su aptitud sea exactamente la misma.

Ahora bien, hay algunos ejemplos interesantes de este tipo de cosas. Uno es el argumento clásico de Ronald Fisher sobre por qué las proporciones sexuales de 50:50 son tan comunes por qué en muchas poblaciones vemos la mitad de mujeres y la mitad de hombres. Las desviaciones de eso son interesantes. Este tipo de cosas sucede con las estrategias evolutivas estables, y esas son la solución a muchos problemas dentro de la teoría de juegos evolutivos. También se denominan equilibrios de Nash, en determinadas circunstancias, y también son importantes en economía y ciencias políticas.

Y se cree que la enorme cantidad de variación genética en el sistema inmunológico existe por razones de selección dependiente de la frecuencia, básicamente los genes resistentes a patógenos obtienen ventaja cuando son raros, porque cuando son comunes, los patógenos evolucionan hacia ellos. Son más o menos patos fáciles, son un objetivo evolutivo estable.

Pero a medida que se vuelven más comunes y más y más patógenos evolucionan hacia ellos, y esos organismos se enferman cada vez más, los que son raros tienen una ventaja. Y luego, a medida que comienzan a aumentar en frecuencia, el mismo proceso ocurre el mismo proceso, continúa de nuevo, y después de un tiempo tienes cientos de genes, cada uno de los cuales es ventajoso a baja frecuencia y ninguno de los cuales es ventajoso a alta frecuencia. frecuencia.

Así que este es un tipo de mecanismo muy importante que mantiene la variación genética en las poblaciones naturales, incluida la nuestra. Si nos fijamos en los rasgos cuantitativos, como el peso al nacer, hay un ejemplo clásico. Esto es para los bebés nacidos en los Estados Unidos en las décadas de 1950 y 1960, y este es el porcentaje de mortalidad para bebés de diferentes pesos. Puede ver que existe una selección estabilizadora que está operando para estabilizar el peso al nacer justo en alrededor de 7 libras, y hay una variación en torno a ella. Y podría preguntarse, ¿por qué hay alguna variación en eso? ¿Por qué no todos los bebés tienen el peso óptimo al nacer? Es algo tan importante. Y realmente hay dos respuestas a eso.

Una es que existen conflictos de intereses evolutivos entre la madre y el bebé, y el padre y la madre, sobre cuánto debería invertirse en el bebé, y estos dan lugar a algunas variaciones. Y hay un equilibrio de selección de mutaciones. De modo que este es un rasgo que probablemente está determinado por cientos de genes, y en cada uno de esos genes, las mutaciones están entrando en la población, y en cada uno de esos genes hay un equilibrio de selección de mutaciones, y cuando sumas eso, más de cientos de genes, se obtiene una gran variedad de variaciones. Por supuesto, parte de esta variación también se debe a los efectos del desarrollo de las variaciones ambientales en la dieta de la madre y otras partes de su condición fisiológica durante el embarazo.

Capítulo 6. Conclusión [00:47:03]

Así que para resumir. El origen y el mantenimiento de la variación genética son cuestiones clave que son el origen de las mutaciones. La recombinación tiene un gran impacto. Existe una enorme cantidad de variación genética en las poblaciones naturales. Recuerde que los datos del Proyecto HapMap sobre nosotros, sobre humanos, y todas las diferencias que tiene, en polimorfismos de un solo nucleótido, de la persona sentada a su lado, y cómo los comparte con personas que han tenido una historia similar desde entonces. salimos de África.

Podemos explicar el mantenimiento de esta variación por varios tipos de mecanismos, principalmente para el equilibrio entre mutación y deriva, entre mutación y selección, y por algún tipo de selección de equilibrio, ya sea heterosis o selección dependiente de la frecuencia. Y creemos que la variación en muchos rasgos cuantitativos (peso humano al nacer, tamaño del cuerpo humano, rendimiento atlético, muchas otras cosas) probablemente se mantenga por el equilibrio de selección de mutaciones, así como por otros factores. Así que la próxima vez voy a hablar sobre el papel del desarrollo en la evolución.


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¿Qué son las mutaciones genéticas?

Una mutación es cuando se cambia el genoma de un organismo vivo. Respondamos a la pregunta: "¿Qué son las mutaciones genéticas?" Debes considerar el ADN. Esto significa que los genes que tienes te los dieron tus padres. A veces, circunstancias fuera de nuestro control pueden afectarnos. Este es el caso de las mutaciones humanas de Chernobyl. Si el ADN está dañado y los intentos de repararlo no se realizan o no tienen éxito, esto puede afectar el ADN de su descendencia. Algunas partes pueden agregarse o algunas partes pueden eliminarse causando defectos de nacimiento y otras malformaciones. Pueden desarrollarse problemas con los órganos del cuerpo y otros sistemas, como el sistema inmunológico.

Aunque las mutaciones genéticas no son comunes, algunas pueden tener efectos graves en una persona, mientras que otras no tienen ningún efecto. Hay momentos en que los genes se ven afectados y otros casos en los que los genes y el ADN permanecen intactos. Las mutaciones genéticas son, según el tipo, reversibles si se opta por la reparación del ADN, pero en el caso de las mutaciones de Chernobyl, genéticas o no, no se pudieron reparar.


Ver el vídeo: Introducción a la mutación genética. Khan Academy en Español (Febrero 2023).