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1.0: Lo que sabían nuestros antepasados ​​- Biología

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Objetivos de aprendizaje

  • Describir cómo nuestros antepasados ​​mejoraron los alimentos con el uso de microbios invisibles.
  • Describir cómo se explicaban las causas de las enfermedades en la antigüedad, antes de la invención del microscopio.
  • Describir eventos históricos clave asociados con el nacimiento de la microbiología.

Nota clínica - PARTE 1

Cora, una abogada de 41 años y madre de dos hijos, recientemente ha estado experimentando fuertes dolores de cabeza, fiebre alta y rigidez en el cuello. Su esposo, que ha acompañado a Cora a ver a un médico, informa que Cora también parece confundida a veces e inusualmente somnolienta. Con base en estos síntomas, el médico sospecha que Cora puede tener meningitis, una infección potencialmente mortal del tejido que rodea el cerebro y la médula espinal.

La meningitis tiene varias causas potenciales. Puede ser provocado por bacterias, hongos, virus o incluso una reacción a medicamentos o exposición a metales pesados. Aunque las personas con meningitis viral generalmente se curan solas, las meningitis bacterianas y fúngicas son bastante graves y requieren tratamiento.

El médico de Cora ordena una punción lumbar (punción lumbar) para tomar tres muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) alrededor de la médula espinal (Figura ( PageIndex {1} )). Las muestras se enviarán a laboratorios de tres departamentos diferentes para su análisis: química clínica, microbiología y hematología. Las muestras se examinarán primero visualmente para determinar si el LCR tiene un color anormal o está turbio; luego, el LCR se examinará con un microscopio para ver si contiene una cantidad normal de glóbulos rojos y blancos y para verificar si hay tipos de células anormales. En el laboratorio de microbiología, la muestra se centrifugará para concentrar las células en un sedimento; este sedimento se untará en un portaobjetos y se teñirá con una tinción de Gram. La tinción de Gram es un procedimiento que se utiliza para diferenciar entre dos tipos diferentes de bacterias (grampositivas y gramnegativas).

Aproximadamente el 80% de los pacientes con meningitis bacteriana mostrarán bacterias en su LCR con una tinción de Gram.1 La tinción de Gram de Cora no mostró ninguna bacteria, pero su médico decide recetarle antibióticos por si acaso. Se cultivará parte de la muestra de LCR; se colocará en platos especiales para ver si crecen bacterias u hongos. La mayoría de los microorganismos tarda algún tiempo en reproducirse en cantidades suficientes para ser detectados y analizados.

Ejercicio ( PageIndex {1} )

¿Qué tipos de microorganismos morirían con el tratamiento con antibióticos?

La mayoría de las personas de hoy, incluso las que saben muy poco sobre microbiología, están familiarizadas con el concepto de microbios o "gérmenes" y su función en la salud humana. Los niños en edad escolar aprenden sobre bacterias, virus y otros microorganismos, y muchos incluso ven muestras bajo un microscopio. Pero hace unos cientos de años, antes de la invención del microscopio, era imposible probar la existencia de muchos tipos de microbios. Por definición, los microorganismos o microbios son organismos muy pequeños; muchos tipos de microbios son demasiado pequeños para verlos sin un microscopio, aunque algunos parásitos y hongos son visibles a simple vista.

Los seres humanos han estado viviendo con, y usando, microorganismos durante mucho más tiempo del que han podido verlos. La evidencia histórica sugiere que los humanos han tenido alguna noción de vida microbiana desde tiempos prehistóricos y han usado ese conocimiento para desarrollar alimentos, así como para prevenir y tratar enfermedades. En esta sección, exploraremos algunas de las aplicaciones históricas de la microbiología, así como los inicios de la microbiología como ciencia.

Alimentos y bebidas fermentados

Personas de todo el mundo han disfrutado de alimentos y bebidas fermentados como cerveza, vino, pan, yogur, queso y verduras en escabeche durante toda la historia registrada. Los descubrimientos de varios sitios arqueológicos sugieren que incluso las personas prehistóricas aprovecharon la fermentación para preservar y mejorar el sabor de los alimentos. Los arqueólogos que estudiaban vasijas de cerámica de una aldea neolítica en China descubrieron que la gente preparaba una bebida fermentada a partir de arroz, miel y frutas desde el año 7000 a. C.

La producción de estos alimentos y bebidas requiere fermentación microbiana, un proceso que utiliza bacterias, moho o levadura para convertir los azúcares (carbohidratos) en alcohol, gases y ácidos orgánicos (Figura ( PageIndex {12} )). Si bien es probable que la gente aprendiera sobre la fermentación por accidente, tal vez al beber leche vieja cuajada o jugo de uva viejo fermentado, luego aprendieron a aprovechar el poder de la fermentación para hacer productos como pan, queso y vino.

El hombre de hielo trata

Los seres humanos prehistóricos tenían una comprensión muy limitada de las causas de las enfermedades y varias culturas desarrollaron creencias y explicaciones diferentes. Si bien muchos creían que la enfermedad era un castigo por enojar a los dioses o era simplemente el resultado del destino, la evidencia arqueológica sugiere que las personas prehistóricas intentaron tratar enfermedades e infecciones. Un ejemplo de esto es Ötzi the Iceman, una momia de 5300 años que se encontró congelada en el hielo de los Alpes de Ötzal en la frontera entre Austria e Italia en 1991. Debido a que Ötzi estaba tan bien conservado por el hielo, los investigadores descubrieron que estaba infectado. con los huevos del parásito Trichuris trichiura, lo que puede haberle causado dolor abdominal y anemia. Los investigadores también encontraron evidencia de Borrelia burgdorferi, una bacteria que causa la enfermedad de Lyme.3 Algunos investigadores piensan que Ötzi pudo haber estado tratando de tratar sus infecciones con la fruta leñosa de la Piptoporus betulinus hongo, que se descubrió atado a sus pertenencias.4 Este hongo tiene propiedades laxantes y antibióticas. Ötzi también estaba cubierto de tatuajes que se hicieron cortando incisiones en su piel, llenándolas con hierbas y luego quemándolas.5 Se especula que este pudo haber sido otro intento de tratar sus problemas de salud.

Nociones tempranas de enfermedad, contagio y contención

Varias civilizaciones antiguas parecen haber tenido algún conocimiento de que las enfermedades podían transmitirse por cosas que no podían ver. Esto es especialmente evidente en los intentos históricos de contener la propagación de enfermedades. Por ejemplo, la Biblia se refiere a la práctica de poner en cuarentena a las personas con lepra y otras enfermedades, lo que sugiere que las personas entendían que las enfermedades podían ser transmisibles. Irónicamente, si bien la lepra es transmisible, también es una enfermedad que progresa lentamente. Esto significa que las personas probablemente fueron puestas en cuarentena después de haber transmitido la enfermedad a otras personas.

Los antiguos griegos atribuían la enfermedad al mal aire, malaria, a los que llamaron "olores miasmáticos". Desarrollaron prácticas de higiene que se basaron en esta idea. Los romanos también creyeron en la hipótesis del miasma y crearon una compleja infraestructura de saneamiento para hacer frente a las aguas residuales. En Roma, construyeron acueductos, que traían agua dulce a la ciudad, y una alcantarilla gigante, la Cloaca Máxima, que se llevó los desechos al río Tíber (Figura ( PageIndex {3} )). Algunos investigadores creen que esta infraestructura ayudó a proteger a los romanos de las epidemias de enfermedades transmitidas por el agua.

Incluso antes de la invención del microscopio, algunos médicos, filósofos y científicos hicieron grandes avances en la comprensión de las fuerzas invisibles, lo que ahora conocemos como microbios, que pueden causar infecciones, enfermedades y la muerte.

El médico griego Hipócrates (460-370 a. C.) es considerado el "padre de la medicina occidental" (Figura ( PageIndex {4a} )). A diferencia de muchos de sus antepasados ​​y contemporáneos, descartó la idea de que la enfermedad fuera causada por fuerzas sobrenaturales. En cambio, postuló que las enfermedades tenían causas naturales dentro de los pacientes o sus entornos. Se cree que Hipócrates y sus herederos escribieron elHipocrático Cuerpo, una colección de textos que componen algunos de los libros de medicina más antiguos que se conservan.6 A menudo también se acredita a Hipócrates como el autor del juramento hipocrático, tomado por nuevos médicos para comprometer su dedicación a diagnosticar y tratar pacientes sin causar daño.

Si bien Hipócrates es considerado el padre de la medicina occidental, el filósofo e historiador griego Tucídides (460-395 a. C.) es considerado el padre de la historia científica porque abogó por el análisis basado en la evidencia del razonamiento de causa y efecto (Figura ( PageIndex {4b} )). Entre sus contribuciones más importantes se encuentran sus observaciones sobre la plaga ateniense que mató a un tercio de la población de Atenas entre el 430 y el 410 a. C. Después de haber sobrevivido él mismo a la epidemia, Tucídides hizo la importante observación de que los sobrevivientes no se volvían a infectar con la enfermedad, incluso cuando cuidaban a personas activamente enfermas.7 Esta observación muestra una comprensión temprana del concepto de inmunidad.

Marcus Terentius Varro (116-27 aC) fue un prolífico escritor romano que fue una de las primeras personas en proponer el concepto de que las cosas que no podemos ver (lo que ahora llamamos microorganismos) pueden causar enfermedades (Figura ( PageIndex {4c} )). En Res Rusticae (Sobre la agricultura), publicado en el 36 a. C., dijo que “también se deben tomar precauciones en los pantanos del vecindario

. porque ciertas criaturas diminutas [animalia minuta] crecen allí que el ojo no puede ver, que flotan en el aire y entran al cuerpo por la boca y la nariz y allí causan enfermedades graves ”8.

  • Dé dos ejemplos de alimentos que históricamente han sido producidos por humanos con la ayuda de microbios.
  • Explique cómo la comprensión histórica de la enfermedad contribuyó a los intentos de tratar y contener la enfermedad.

El nacimiento de la microbiología

Si bien los antiguos pudieron haber sospechado la existencia de "criaturas diminutas" invisibles, no fue hasta la invención del microscopio que su existencia se confirmó definitivamente. Si bien no está claro quién inventó exactamente el microscopio, un comerciante de telas holandés llamado Antonie van Leeuwenhoek (1632-1723) fue el primero en desarrollar una lente lo suficientemente potente para ver microbios. En 1675, usando un microscopio simple pero poderoso, Leeuwenhoek pudo observar organismos unicelulares, que describió como "animálculos" o "pequeñas bestias", nadando en una gota de agua de lluvia. Por sus dibujos de estos pequeños organismos, ahora sabemos que estaba mirando bacterias y protistas. (Exploraremos más las contribuciones de Leeuwenhoek a la microscopía en el Capítulo 2.)

Casi 200 años después de que van Leeuwenhoek vislumbrara por primera vez los microbios, la "Edad de Oro de la Microbiología" generó una serie de nuevos descubrimientos entre 1857 y 1914. Dos famosos microbiólogos, Louis Pasteur y Robert Koch, fueron especialmente activos en el avance de nuestra comprensión de la mundo invisible de los microbios (Figura ( PageIndex {5} )). Pasteur, un químico francés, demostró que las cepas microbianas individuales tenían propiedades únicas y demostró que la fermentación es causada por microorganismos. También inventó la pasteurización, un proceso utilizado para matar microorganismos responsables del deterioro, y desarrolló vacunas para el tratamiento de enfermedades, incluida la rabia, en animales y seres humanos. Koch, un médico alemán, fue el primero en demostrar la conexión entre un solo microbio aislado y una enfermedad humana conocida. Por ejemplo, descubrió la bacteria que causa el ántrax (Bacillus Anthracis), cólera (Vibrio cólera) y tuberculosis (Tuberculosis micobacteriana) .9 Analizaremos a estos famosos microbiólogos, y a otros, en capítulos posteriores.

A medida que la microbiología se ha desarrollado, ha permitido que la disciplina más amplia de la biología crezca y florezca de formas nunca antes imaginadas. Gran parte de lo que sabemos sobre las células humanas proviene de nuestra comprensión de los microbios, y muchas de las herramientas que usamos hoy para estudiar las células y su genética se derivan del trabajo con microbios.

  • ¿Cómo cambió el descubrimiento de microbios la comprensión humana de las enfermedades?

CAJA DE HERRAMIENTAS DE MICROBIOLOGÍA

Debido a que los microbios individuales son generalmente demasiado pequeños para ser vistos a simple vista, la ciencia de la microbiología depende de la tecnología que puede mejorar artificialmente la capacidad de nuestros sentidos naturales de percepción. Los primeros microbiólogos como Pasteur y Koch tenían menos herramientas a su disposición que las que se encuentran en los laboratorios modernos, lo que hace que sus descubrimientos e innovaciones sean mucho más impresionantes. Los capítulos posteriores de este texto explorarán muchas aplicaciones de la tecnología en profundidad, pero por ahora, aquí hay una breve descripción de algunas de las herramientas fundamentales del laboratorio de microbiología.

  • Los microscopios producen imágenes ampliadas de microorganismos, células y tejidos humanos y muchos otros tipos de muestras demasiado pequeñas para ser observadas a simple vista.
  • Los tintes y tintes se utilizan para agregar color a los microbios para que puedan observarse mejor bajo un microscopio. Algunos tintes se pueden usar en microbios vivos, mientras que otros requieren que las muestras se fijen con productos químicos o calor antes de teñir. Algunas tinciones solo funcionan en ciertos tipos de microbios debido a las diferencias en su composición química celular.
  • Los medios de crecimiento se utilizan para cultivar microorganismos en un entorno de laboratorio. Algunos medios son líquidos; otros son más sólidos o gelatinosos. Un medio de crecimiento proporciona nutrientes, que incluyen agua, varias sales, una fuente de carbono (como glucosa) y una fuente de nitrógeno y aminoácidos (como extracto de levadura) para que los microorganismos puedan crecer y reproducirse. Los ingredientes en un medio de crecimiento se pueden modificar para desarrollar tipos únicos de microorganismos.
  • Una placa de Petri es una placa de tapa plana que suele tener entre 10 y 11 centímetros (cm) de diámetro y entre 1 y 1,5 cm de altura. Las placas de Petri hechas de plástico o vidrio se utilizan para contener los medios de crecimiento (Figura ( PageIndex {6} )).
  • Los tubos de ensayo son tubos cilíndricos de plástico o vidrio con fondos redondeados y tapas abiertas. Se pueden usar para cultivar microbios en caldo o en medios de crecimiento semisólidos o sólidos.
  • Un mechero Bunsen es un aparato de metal que crea una llama que se puede utilizar para esterilizar piezas de equipo. Un tubo de goma lleva gas (combustible) al quemador. En muchos laboratorios, los mecheros Bunsen se están eliminando gradualmente en favor de los microincineradores infrarrojos, que tienen un propósito similar sin los riesgos de seguridad de una llama abierta.
  • Un bucle de inoculación es una herramienta de mano que termina en un pequeño bucle de alambre (Figura ( PageIndex {6} )). El asa se puede utilizar para sembrar microorganismos en agar en una placa de Petri o para transferirlos de un tubo de ensayo a otro. Antes de cada uso, el asa de inoculación debe esterilizarse para que los cultivos no se contaminen.

Conceptos clave y resumen

  • Los microorganismos (o microbios) son organismos vivos que generalmente son demasiado pequeños para ser vistos sin un microscopio.
  • A lo largo de la historia, los seres humanos han utilizado microbios para elaborar alimentos fermentados como cerveza, pan, queso y vino.
  • Mucho antes de la invención del microscopio, algunas personas teorizaron que las infecciones y las enfermedades se propagaban por seres vivos que eran demasiado pequeños para ser vistos. También intuyeron correctamente ciertos principios con respecto a la propagación de enfermedades y la inmunidad.
  • Antonie van Leeuwenhoek, usando un microscopio, fue el primero en describir realmente las observaciones de bacterias, en 1675.
  • Durante la Edad de Oro de la Microbiología (1857-1914), los microbiólogos, incluidos Louis Pasteur y Robert Koch, descubrieron muchas conexiones nuevas entre los campos de la microbiología y la medicina.
  1. 1 Rebecca Buxton. "Examen de tinciones de Gram del líquido cefalorraquídeo: meningitis bacteriana". Sociedad Americana de Microbiología. 2007. www.microbelibrary.org/librar...ial-meningitis
  2. 2 P.E. McGovern y col. "Bebidas fermentadas de la China prehistórica y protohistórica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América 1 no. 51 (2004): 17593-17598. doi: 10.1073 / pnas.0407921102.
  3. 3 A. Keller y col. "Nuevos conocimientos sobre el origen y el fenotipo del hombre de hielo tirolés según lo deducido por la secuenciación del genoma completo".Comunicaciones de la naturaleza, 3 (2012): 698. doi: 10.1038 / ncomms1701.
  4. 4 L. Capasso. "Hace 5300 años, el hombre de hielo usó laxantes y antibióticos naturales". La lanceta, 352 (1998) 9143: 1864. doi: 10.1016 / s0140-6736 (05) 79939-6.
  5. 5 L. Capasso, L. "Hace 5300 años, el hombre de hielo usaba laxantes y antibióticos naturales". La lanceta, 352 no. 9143 (1998): 1864. doi: 10.1016 / s0140-6736 (05) 79939-6.
  6. 6 G. Pappas y col. "Perspectivas sobre las enfermedades infecciosas en la era de Hipócrates". Revista Internacional de Enfermedades Infecciosas 12 (2008) 4: 347–350. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2007.11.003.
  7. 7 Tucídides. La historia de la guerra del Peloponeso. El segundo libro. 431 a. C. Traducido por Richard Crawley. http://classics.mit.edu/Thucydides/p....2.second.html.
  8. 8 Plinio Prioreschi. Una historia de la medicina: la medicina romana. Lewiston, Nueva York: Edwin Mellen Press, 1998: pág. 215.
  9. 9 de la mañana Blevins y M.S. Bronce. "Robert Koch y la 'edad de oro' de la bacteriología". Revista Internacional de Enfermedades Infecciosas. 14 no. 9 (2010): e744-e751. doi: 10.1016 / j.ijid.2009.12.003.

Glosario

microbio
generalmente, un organismo que es demasiado pequeño para ser visto sin un microscopio; también conocido como microorganismo
microorganismo
generalmente, un organismo que es demasiado pequeño para ser visto sin un microscopio; también conocido como microbio

Contribuyente

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) y Brian M. Forster (Saint Joseph's University) con muchos autores contribuyentes. Contenido original a través de Openstax (CC BY 4.0; acceso gratuito en https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


La teoría de juegos es una disciplina dedicada al estudio de las interacciones sociales en las que las decisiones de los individuos son interdependientes, es decir, situaciones en las que el resultado de la interacción para cualquier individuo generalmente depende no solo de sus propias elecciones, sino también de las elecciones realizadas por todos los demás individuos. Así, varios estudiosos han señalado que la teoría de juegos bien podría definirse como & # 8216 teoría de la decisión interactiva & # 8217 (Myerson, 1997, p. 1). Algunos ejemplos de decisiones interactivas para las que la teoría de juegos es útil son:

  1. Elegir el lado de la carretera por el que conducir.
  2. Elegir WhatsApp o Facebook Messenger como su aplicación de mensajería de texto predeterminada.
  3. Elegir a qué restaurante acudir en la siguiente situación:

Imagina que durante el desayuno tu pareja y tú decidisteis almorzar juntos, pero no especificaste dónde. Justo antes de la hora del almuerzo descubres que dejaste tu celular en casa, y no hay otra forma de contactar a tu pareja rápidamente. Afortunadamente, no estás completamente perdido: solo hay dos restaurantes que a los dos les encantan en la ciudad. ¿A cuál deberías ir?

Las interacciones sociales interactivas como las descritas anteriormente se modelan en la teoría de juegos como juegos. Un juego es una representación abstracta de una interacción social que pretende capturar sus propiedades más básicas. En particular, un juego normalmente comprende:

  • el conjunto de individuos que interactúan (llamado jugadores),
  • las diferentes opciones disponibles para cada uno de los individuos cuando son llamados a actuar (acciones nombradas o estrategias puras),
  • los información los individuos tienen a la hora de tomar sus decisiones,
  • y un saldar función que asigna un valor a cada individuo para cada posible combinación de elecciones hechas por cada individuo (Fig. 1). En la mayoría de los casos, las recompensas representan las preferencias de cada individuo sobre cada posible resultado de la interacción social, [1] aunque existen algunos modelos evolutivos donde las recompensas representan la aptitud darwiniana.

Figura 1. Matriz de pagos de un juego de 2 jugadores y 2 estrategias. Para cada combinación posible de estrategias puras hay un par de números correspondiente ( X , y ) en la matriz cuyo primer elemento X representa la recompensa para el jugador 1, y cuyo segundo elemento y representa la recompensa para el jugador 2.

Tenga en cuenta que la matriz de pagos que se muestra en la Figura 1 bien podría usarse para los tres ejemplos descritos anteriormente, asumiendo que hay un lado de la carretera, una aplicación de mensajería de texto y un restaurante en la ciudad que se prefiere, aunque solo sea ligeramente. Sin duda, modelemos el ejemplo sobre la elección de un restaurante como un juego, identificando cada uno de sus elementos:

  • Los jugadores serían usted y su pareja.
  • Cada uno puede elegir el restaurante A o el restaurante B.
  • Ninguno de los dos tiene información sobre la elección del otro en el momento de tomar su decisión.
  • Ambos prefieren comer juntos en lugar de estar solos, sin importar dónde, y ambos prefieren el restaurante B al restaurante A. Por lo tanto, el mejor resultado posible para ambos sería reunirse en el restaurante B, el segundo mejor sería reunirse en el restaurante A y en cualquier lugar. la falta de coordinación sería igualmente terrible. [2]

Los tres ejemplos anteriores son muy diferentes en muchos aspectos, pero todos podrían modelarse usando el mismo juego. Esto es así porque los juegos son abstracciones que están destinadas a capturar lo esencial de la interacción social original y, al menos hasta cierto punto, los tres ejemplos anteriores comparten la misma columna vertebral estratégica.

Habiendo visto esto, puede que no sea una sorpresa que el tipo de cuestiones para las que la teoría de juegos puede ser útil sea impresionantemente amplio y diverso, incluidas aplicaciones en relaciones internacionales, gestión de recursos, enrutamiento de redes (de vehículos o paquetes de información), sistemas de votación. , lingüística, derecho, control distribuido, biología evolutiva, diseño de sistemas de incentivos y normativa empresarial y medioambiental.


Introducción

Se siguen realizando importantes avances tecnológicos en la instrumentación moderna de secuenciación de ADN. Los sistemas de secuenciación de próxima generación (NGS) generan datos genéticos y genómicos a un ritmo sin precedentes. Se están investigando seriamente métodos que pueden utilizarse para ayudarnos a comprender estos datos. En general, el enfoque biológicamente significativo más común para comprender nuevos datos de secuencia se basa en métodos que pueden comparar nuevos datos con un gran conjunto de datos que se comprenden bien.

Cuando se identifica una nueva secuencia biológica con función desconocida, los investigadores buscan la secuencia más 'similar' en una base de datos de datos de secuencia anotados, bajo la premisa de que secuencias similares implican una funcionalidad biológica similar y, en el caso de proteínas, características estructurales similares. . La similitud entre dos secuencias biológicas forma la base para determinar si las secuencias son homólogas, es decir, existe una ascendencia compartida entre ellas [1]. La filogenética, el estudio de las relaciones evolutivas entre organismos, se basa en métodos que pueden medir cuantitativamente las diferencias entre estos organismos, con la premisa de que diferencias más grandes entre organismos implican un lapso de tiempo mayor antes de que los organismos se separen de un ancestro común. Las filogenias se infieren más comúnmente a partir de comparaciones por pares realizadas en los datos de la secuencia genética subyacente obtenidos de los organismos que se analizan [2, 3]. Por estas y muchas otras razones, los métodos de análisis de secuencias se encuentran entre los métodos más investigados y buscados en bioinformática. Animamos al lector a consultar un texto sobre análisis de secuencias biológicas para conocer los métodos existentes [1, 4].

En términos generales, los métodos predominantes para la comparación de secuencias biológicas se basan en alineaciones de secuencias, como el popular BLAST y la serie de métodos ClustalW [5, 6]. Los métodos de alineación han representado de facto estándar para análisis, comparación y recuperación de secuencias. Sin embargo, la llegada de la secuenciación NGS ha llevado los métodos de alineación tradicionales al límite. Existen numerosos parámetros definidos por el usuario para tratar los huecos y desajustes entre secuencias, y es difícil determinar los parámetros ideales para lograr una alineación óptima. Los recursos computacionales requeridos para estos métodos pueden aumentar cuadráticamente o más con respecto a la longitud de las secuencias y el número de secuencias que se alinean [1]. Además, existe un mayor riesgo de que se introduzcan errores con múltiples alineaciones de secuencia a medida que disminuye la identidad de secuencia por pares promedio de los datos que se alinean. Otra fuente de error de alineación surge si no se conserva el orden de las regiones significativas en las secuencias [7]. Si se ha encontrado una alineación óptima, es difícil determinar una métrica precisa de distancia entre secuencias [8]. A pesar de estos desafíos, se siguen utilizando métodos de alineación. Con la selección de parámetros apropiada, sobresalen en indicar visualmente regiones que están altamente conservadas entre muchas secuencias.

Para superar estos desafíos, ha aumentado el interés en las técnicas que pueden comparar secuencias sin una alineación, lo que se conoce como métodos sin alineación [7-9]. Los métodos sin alineación más populares se basan en el cálculo de diversas transformaciones de palabras de longitud fija. norte (o norte-mers, norte-gramas), con enfoques comunes que implican el cálculo de un vector de frecuencia sobre todos los norte-meros para cada secuencia [2]. Otros métodos buscan un conjunto compartido de las subsecuencias comunes más largas [10]. Estos métodos tienden a estar entre los más eficientes, ya que su complejidad computacional es lineal [9]. Sin embargo, pueden perder información valiosa con respecto al posicionamiento de subsecuencias importantes dentro de toda la secuencia. Además, al igual que los métodos basados ​​en alineación, a menudo requieren múltiples ejecuciones para seleccionar los parámetros más ideales.

Las técnicas de procesamiento de señales digitales (DSP) se han utilizado eficazmente para una búsqueda y comparación eficientes de datos secuenciales [11, 12]. Están emergiendo como otro enfoque alternativo sin alineamiento utilizado para analizar datos genómicos y proteómicos. Para que estos datos se procesen mediante técnicas DSP, deben convertirse a una secuencia numérica. Hay varias representaciones numéricas disponibles, cada una con sus propias fortalezas y debilidades [13-15]. En el caso del ADN, hay un número limitado de transformaciones numéricas disponibles. El ADN codifica el plano genético de cada organismo como una secuencia de cuatro nucleótidos posibles, representados como A, C, G o T.En el ADN están codificados los genes, que contienen las instrucciones para producir proteínas, y las regiones intergénicas, que completan las grandes dimensiones. brechas entre genes. Dentro de cada gen hay regiones codificantes (exones) y regiones no codificantes (intrones). El contenido de la información, que es fundamental para comprender la función biológica del gen, está oculto en las regiones codificantes del gen. Las regiones codificantes están compuestas por codones, tripletes de nucleótidos que codifican aminoácidos individuales y representan una porción muy pequeña de todo el genoma. En el genoma humano, solo alrededor del 5% contiene instrucciones de codificación. Estas complejidades hacen que el proceso de identificación de genes y regiones de codificación dentro de estos genes sea una tarea abrumadora.

Las proteínas tienen más opciones de posibles transformaciones numéricas disponibles, debido en parte a las propiedades fisicoquímicas de los aminoácidos. Las proteínas en sí mismas son largas cadenas polipeptídicas de aminoácidos. Hay 20 aminoácidos posibles que existen en las proteínas, cada uno de los cuales tiene muchas propiedades fisicoquímicas, como hidropatía, carga y solubilidad. Estas propiedades proporcionan representaciones numéricas útiles para secuencias de proteínas, lo que hace que la traducción a una secuencia numérica sea un proceso relativamente fácil. Por ejemplo, el método MAFFT es un método de alineación de secuencias de proteínas que convierte las proteínas convertidas en secuencias numéricas que representan la polaridad y los valores de volumen de cada residuo de aminoácido en las proteínas que se alinean [16].

Independientemente de la transformación numérica elegida, la preservación del contenido de la información en la secuencia es fundamental. Esta es quizás una de las razones de la representación más común de un ADN, la secuencia indicadora binaria, también conocida comúnmente como representación de Voss [17]. En esta representación, cada secuencia de ADN se transforma en una secuencia de vectores de ocurrencia binarios. (Esta es la transformación utilizada en nuestra investigación y se describe en detalle en la sección de Métodos y materiales). Algunos métodos utilizan variaciones de la secuencia del indicador binario. Por ejemplo, Afrexio et al. introdujo una variante de la representación de Voss que convierte el vector de ocurrencia en un vector de distancias entre nucleótidos [18]. Existe una amplia gama de transformaciones disponibles [13]. Hota y col. analizó el rendimiento de varias técnicas de mapeo numérico de ADN comunes. Proporcionan una buena descripción de cada método de transformación utilizado en la práctica [19].

Los métodos basados ​​en DSP han seguido surgiendo en los últimos años con el propósito de análisis genómico. El uso más frecuente ha sido para localizar marcos de lectura en el ADN, así como en diferentes regiones del genoma, incluidos genes y regiones de codificación (o exón) dentro de estos genes [14, 20, 21]. Sharma y col.. analizaron el desempeño de varios esquemas de mapeo de ADN para detectar la región codificante de genes [15]. Se han utilizado técnicas de DSP para abordar otros problemas en genómica y proteómica. Por ejemplo, se han desarrollado métodos para la detección de sitios de empalme dentro del gen [20], la identificación de sitios activos en una proteína utilizando ondas de Morlet [22] y la identificación de sitios de empalme aceptores y la identificación visual de patrones y motivos en el ADN mediante análisis [14, 23].

Independientemente del dominio, el campo del procesamiento de señales digitales ha proporcionado una gran cantidad de métodos para analizar datos secuenciales. La mayoría de los métodos utilizan variaciones de la transformada de Fourier [24], siendo la transformada discreta de Fourier (DFT) una de las técnicas de procesamiento de señales más populares [25, 26]. Normalmente, la transformada rápida de Fourier (FFT) se utiliza para calcular la DFT, ya que se encuentra entre los algoritmos más eficientes desde el punto de vista computacional para este propósito [24]. Estas transformaciones se han utilizado con éxito para la comparación y recuperación de datos secuenciales generales [11, 12], y son fácilmente adecuadas para la comparación de secuencias biológicas, debido a la naturaleza inherente, discreta y simbólica de las secuencias biológicas [14, 27, 28]. De hecho, las FFT se han utilizado para analizar datos de ADN antes [20, 29, 30]. Además de algunos de los métodos enumerados anteriormente, Cheever et al. midió la correlación cruzada de dos secuencias de ADN para explorar regiones significativas de similitud entre el ADN, donde la correlación cruzada se calculó utilizando una FFT [31]. La FFT también se ha utilizado para alineamientos de secuencias de proteínas en el método MAFFT [16].

Se han introducido muchos métodos basados ​​en DSP en los últimos años para el análisis de datos biológicos; sin embargo, muy pocos fueron diseñados para informar una medida biológicamente relevante de la distancia evolutiva entre las secuencias que se analizan, particularmente cuando se está analizando una gran cantidad de secuencias. Se han utilizado con éxito múltiples alineamientos de secuencia para este propósito, pero estos métodos pueden ser costosos desde el punto de vista computacional y son propensos a errores, particularmente a medida que el conjunto de secuencias que se analizan aumenta en tamaño y diversidad. Desarrollamos una nueva técnica de procesamiento de señales que caracteriza los datos de la secuencia genética a través de una simple transformación de los coeficientes generados por la DFT de una representación numérica específica de la secuencia de ADN original. En nuestro trabajo, calculamos una transformación sobre el conjunto de coeficientes generados que llamamos diferencia entre coeficientes o ICD. Mostramos que esta caracterización produce efectivamente una firma para una secuencia dada y puede usarse para comparar secuencias genéticas entre diferentes especies. El método ICD proporciona comparaciones entre genes de especies evolutivamente distantes, así como variantes sutiles de genes idénticos de la misma especie. Demostramos su efectividad a través del análisis de conjuntos de datos que tienen diferentes niveles de similitud por pares. El método genera efectivamente una matriz de distancias por pares que representa el nivel de similitud entre cada secuencia genética con tiempos de ejecución notables. La matriz resultante se puede utilizar para inducir un dendrograma que represente las relaciones filogenéticas entre las especies de las que se obtuvieron las secuencias. Nuestros resultados muestran que producimos dendrogramas sin alineación que son muy similares a los árboles producidos mediante técnicas basadas en alineación y otros métodos sin alineación.


Unidad C

1.0: Nuestro conocimiento actual de la célula se debe en parte a los avances en la tecnología de imágenes.

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Una ventana a un mundo nuevo - La observación de procesos vivos microscópicos abrió un mundo completamente nuevo para los científicos del siglo XVII.

Generación espontánea - hasta la invención del microscopio, el comportamiento de los microorganismos hizo que las personas creyeran en la generación espontánea.

Trabajando con lo microscópico - Hay muchas carreras interesantes y desafiantes en los campos de la microbiología, inmunología y bioquímica.

Infusión de heno - ¿Cuántos organismos vivos puede haber en un puñado de heno?

    - Buenos consejos sobre la creación de infusiones de heno. - una guía completa en pdf para imprimir sobre la infusión de heno.

La teoría celular - todos los seres vivos están formados por células, todas las funciones vitales tienen lugar dentro de las células y todas las células provienen de otras células a través del proceso de reproducción celular.

Luis Pasteur - un científico muy importante en microbiología temprana.

Desarrollos en microscopía - Existen diversas técnicas y tecnologías que mejoran nuestra capacidad para ver el mundo microscópico.

    - un laboratorio de introducción a esta técnica. - bastante técnico, pero tiene un tutorial interactivo que muestra cómo el cambio de contraste en un microscopio óptico afecta la visibilidad. Esta galería muestra cuán efectiva puede ser esta técnica. - ¿Cuál es el detalle más pequeño que podemos ver a través de nuestros microscopios? - con una galería de imágenes también. - Buena explicación con un área de visualización de simulador genial. - incluyendo microscopía de campo oscuro, contraste de fase, luz polarizada y de interferencia. - rodajas finas de imagen. - animación narrada. - vea cuán poderosos son estos microscopios. - incluyendo cómo funciona e imágenes. - muestras para ver.

Mapeo de genes - Con la nueva tecnología de microscopios, podemos estudiar la estructura real del ADN.

    - mapeo genético de los 46 cromosomas humanos. - incluyendo cuestiones éticas, legales y sociales. - incluye imágenes de ADN de un microscopio electrónico de barrido de efecto túnel. - Curiosamente, todo el genoma del arroz está disponible para que lo descargue. siempre que sea para fines no comerciales.

Inmunotinción - cómo los microscopios ayudan a identificar los anticuerpos que atacan a los invasores.

Estructura tridimensional de moléculas - ¿Cómo podemos crear modelos 3D precisos de moléculas?

    - debido a una estrecha relación forma / función, ver una proteína puede ayudar a determinar su función. - la formación de imágenes puede ser de cúpula a medida que ocurren los procesos, a diferencia de la cristalografía clásica. - la respuesta de medición a la alta presión revela la estructura. - y su importancia en el lugar de trabajo químico.

Tecnología de proteína verde fluorescente (GFP) - cómo una medusa ayuda a comprender mejor los trastornos neurológicos como la enfermedad de Huntington.

    - Al utilizar la tecnología GFP, los científicos están descubriendo dónde se originan estas enfermedades. - La tecnología GFP no siempre se utiliza con fines médicos.

2.0: Los sistemas vivos dependen del funcionamiento de las estructuras celulares y los orgánulos.

Orgánulos celulares - cada célula está especializada para realizar una determinada función e interactuar con su entorno de una manera abierta, pero selectiva.

    - y modelo de célula vegetal, ilustraciones interactivas. - Excelentes ilustraciones e información sobre orgánulos, así como comparación con células animales. - recorrido interactivo.

Productos metabólicos secundarios de las células - Hay muchas sustancias fabricadas por las células que no se utilizan para la estructura y función real de la célula.

    - utilizado para todo, desde la aromaterapia hasta el control de ácaros en las abejas y la producción agrícola de los aceites que se encuentran en Alberta. - Producida por hongos, ayuda a reducir la competencia y reduce el apetito de los herbívoros, puede provocar alergias en los seres humanos.

La membrana celular - Permitir que entren algunos materiales, mientras se mantiene fuera todo lo dañino.

Proteínas de la membrana celular - Las glicoproteínas, proteínas incrustadas en la membrana celular con grupos de azúcar colgando del extremo, son parte integral del movimiento de sustancias.

    - busque las proteínas que se extienden a lo largo de la membrana, con grupos de azúcar rojos en los extremos. - de cerca y personal.

El modelo de partículas de transporte de materia y células - debemos comprender cómo se mueven las partículas para comprender el propósito de las membranas celulares.

Difusión - el movimiento natural de partículas de alta a baja concentración.

    - reglas generales sobre este método de transporte de membrana celular. - Se muestran tanto la difusión pasiva como el transporte activo. - una ilustración.

Ósmosis - simple difusión de moléculas de agua a través de una membrana semipermeable.

    - explicado, con video. - Difusión pasiva de agua a través de una membrana semipermeable por difusión, animación que se descargará en tu computadora.

Difusión facilitada - movimiento con el gradiente de concentración, pero con la ayuda de algunas proteínas.

Transporte activo - Mover moléculas contra el gradiente de concentración, consumiendo energía a lo largo del camino.

Endocitosis y exocitosis - cuando tenga que mover una molécula grande y los canales de membrana normales simplemente no sirvan, use una vesícula para terminar el trabajo.

Proteínas de membrana y enfermedades - ¿Cómo podemos utilizar el conocimiento de las proteínas receptoras para ayudar a combatir las enfermedades?

Tecnología de membrana sintética - al crear membranas celulares "falsas", los científicos pueden administrar medicamentos en lugares muy específicos del cuerpo.

Transporte de hormonas proteicas - Las hormonas reguladoras son proteínas que utiliza el cuerpo para unirse a una proteína receptora y cambiar el comportamiento de esa célula.

Diálisis peritoneal - Al utilizar el concepto de gradientes de concentración, las personas que padecen insuficiencia renal aún pueden eliminar los desechos y llevar una vida normal.

Osmosis inversa - al igual que suena, fuerza al agua a través de una membrana en la dirección opuesta a la que quiere ir.

Relación de una celda entre el área de la superficie y el volumen - cuanto más grande se vuelve una célula, más difícil le resulta sobrevivir.

    - si se vuelve demasiado grande, no hay forma de conseguirle los materiales que necesita para funcionar. - la tiranía de las matemáticas. - para mantener baja la relación SA: V. - Hay muchas soluciones, desde la forma de la celda hasta el sistema de transporte y las membranas plegables.

El rango de relaciones de superficie a volumen - en células humanas y células vegetales.

3.0: Las plantas son organismos multicelulares con estructuras especializadas.

Estructura de la planta - lo que consideramos organismos bastante simples en realidad están llenos de diferentes células, tejidos, órganos y sistemas de órganos.

    - cubriendo todo, desde los dos sistemas de órganos básicos hasta células específicas. - con información sobre todas las estructuras. - qué son y qué hacen. - con gran cantidad de información e imágenes excelentes. - con bonitas ilustraciones.

Especialización en células vegetales - Como todos los organismos multicelulares, las plantas deben tener células y tejidos especializados para sobrevivir.

    - incluye meristemos apicales y laterales. - información sobre estos importantes tejidos recolectores de nutrientes. - y aún más. - con estomas y células gurad, entre otros. - también con información de la celda de guardia. - y células de guarda, como se ve a través de un microscopio óptico. - incluyendo xilema (células cuya función es mover el agua por toda la planta) y floema (azúcares en movimiento).

Las células involucradas en la fotosíntesis - Al estudiar las funciones de células específicas, podemos dar más sentido a todo el proceso de fotosíntesis.

Cloroplastos - que se encuentran solo en las células vegetales, estos orgánulos son donde tiene lugar la fotosíntesis.

    - estas estructuras son de color verde, porque contienen el pigmento clorofila. - estructura, función y un gráfico interesante que muestra a qué colores es más sensible la clorofila. - la clorofila no es la única. - otro sitio que muestra cloroplastos moviéndose a través del citoplasma de la alga de estanque canadiense (Elodea canadensis), tanto en imágenes como en video.

Producción de gas en plantas - dos procesos, uno que produce dióxido de carbono y el otro que produce oxígeno.

Los tejidos de las hojas y el intercambio de gases - hay muchas capas de células en una hoja.

    - información e ilustraciones. - con bonita ilustración. - dióxido de carbono, luz, iones potasio y ABA. - Vías a través de las capas epidérmicas externas para el intercambio de gases. - animación narrada de la hoja.

Estructura de la hoja en agricultura y horticultura - ¿Cómo puede el conocimiento de la hoja ayudar a quienes trabajan con plantas para ganarse la vida?

    - Este ingrediente herbicida común se absorbe a través de las hojas. - ¿Cómo pueden las plantas con hojas adaptadas para crecer bien en la sombra ayudar a alimentar a los astronautas?

Transporte en Plantas - ¿Cómo mueven las plantas el agua y los nutrientes con un sistema circulatorio y un corazón similares a los de los animales?

Cohesión y adhesión en agua - la estructura molecular que le da al agua sus propiedades únicas.

Presión de la raíz - el movimiento del agua hacia las raíces de la planta, lo que hace que suba más agua por el tallo.

Claveles de colores - ¿No tienes tiempo para esta actividad? Aquí hay una imagen que ilustra claramente los efectos del transporte por agua.

Transporte de agua en plantas - en parte la presión de empuje del agua que se absorbe en las raíces, en parte la presión de tracción de la transpiración en las hojas.

    - de la raíz a la hoja. - las propiedades del agua son fundamentales para la supervivencia de las plantas. - el agua fluye desde las células vegetales hacia soluciones hipertónicas a través del proceso de plasmólisis. - desplácese hacia abajo para leer y ver soluciones isotónicas, hipotónicas e hipertónicas y sus efectos en las células vegetales y animales.

Transporte de azúcar en plantas - los materiales sólidos viajan a través del floema de la planta.

    - qué se mueve a través del floema y cómo se mueve. - también conocida como la hipótesis del flujo de masa, que describe cómo los azúcares, los minerales y el agua funcionan en conjunto.

Ampliación celular - Consulte el final de esta página para obtener información sobre las celdas del tubo tamiz.

Sistemas de control en plantas - Incapaces de reaccionar tan rápidamente como los animales a su entorno, las plantas han desarrollado formas asombrosas de adaptarse.

    - películas a intervalos de varios tipos diferentes de tropismos. - descripciones de fototropismo y gravitropismo. - video de una plántula de berro. - video de plántulas de arabidopsis. - cómo afecta la gravedad al crecimiento de las plantas. - video de una plántula de berro. - hormonas vegetales y crecimiento direccional.

¿Cuándo florecerán las flores? - cuándo y por qué florecen las plantas, desde la perspectiva del desierto.

Científico investigador en biotecnología - diseñar formas de aprender sobre los sistemas vivos.

Entrevista a la Dra. Olga Kovalchuk - Visite el sitio web de Innovación de Alberta para escuchar una entrevista de radio con el Dr. Kovalchuk y obtener más información sobre la fascinante investigación que se está llevando a cabo en la Universidad de Lethbridge.

Revista Reach and Discover - Haga clic en la publicación de primavera de 2005 y vaya al artículo llamado "Destino deseable".

Transporte celular - carreras médicas e industriales que implican el conocimiento de cómo las células mueven materiales.


Discusión

Hemos demostrado cómo nuestro enfoque se puede aplicar consistentemente en diferentes contextos, con información de tiempo, con datos espaciales en el caso de Columbia Británica y con datos de resistencia en el caso de Moldavia. Este es un avance en lo que es posible con el enfoque de umbral de SNP fijo, donde no hay una forma general de ajustar los umbrales para tener en cuenta esta información específica del contexto.

Un número fijo de SNP puede surgir de un número diferente de transmisiones dependiendo de otros factores, incluido el momento de la transmisión, la selección de resistencia, el proceso de sustitución, la ubicación y los factores que no hemos modelado explícitamente (contactos sociales, factores de riesgo del huésped, factores patógenos ). Hemos visto que los casos muestreados que están relativamente cerca en distancia genética pueden, no obstante, estar separados por grandes distancias en el tiempo. En este escenario, un simple corte de SNP puede colocar muestras demasiado juntas para fines de agrupamiento de brotes. Por el contrario, nuestro nuevo método es sólido con respecto a los casos periféricos que se han muestreado en momentos muy diferentes en comparación con la mayoría de los casos. Estos casos pueden hacer que la inferencia de árboles filogenéticos cronometrados sea un desafío porque la baja variación genética es difícil de reconciliar con la gran distancia de tiempo. Además, los verdaderos grupos de transmisión no necesitan ser clados en árboles filogenéticos, porque un grupo podría descender de otro pero estar separados por un tiempo prolongado o una gran distancia genética (debido a los efectos del muestreo). En consecuencia, los grupos obtenidos por nuestro método no corresponden necesariamente a clados filogenéticos. Discutimos brevemente la aplicación de nuestro método a árboles filogenéticos cronometrados en los datos complementarios, Material complementario en línea, con un grupo de ejemplo que no es un clado.

Nuestro método de transmisión probabilística tiene ciertas ventajas. Es relativamente simple, ya que solo requiere la implementación de algoritmos de ejecución rápida para estimar las distribuciones de tiempo de la maquinaria pesada para ejecutar grandes metodologías de simulación (como MCMC). La cantidad de información requerida para el modelo es limitada y consiste en tan poca como las distancias SNP, los datos de tiempo y un conocimiento sobre los procesos de sustitución y transmisión. Sin embargo, tiene la flexibilidad para poder manejar SNP bajo selección, SNP con diferente proceso de sustitución y variabilidad en los procesos de sustitución y transmisión, y tiene el alcance de extensiones para incluir más datos epidemiológicos. Incluso en conjuntos de datos donde no hay mucha información de tiempo con la que trabajar, hemos visto que la integración de información en sitios que confieren resistencia se puede usar dentro de nuestro marco para ajustar la agrupación. El uso de dos procesos distintos —transmisión y acumulación de variación genética mensurable— para definir grupos tiene la ventaja de que estos procesos pueden estimarse a partir de los datos. Esto permite que se formen conglomerados de transmisión basados ​​en una discusión y estimación enfocadas de procesos mensurables en lugar de basarse en cortes fijos, y permite una fácil adaptación para nuevas tuberías que detectan variaciones.

Existen algunas limitaciones. Se requieren conocimientos previos de los procesos de sustitución y transmisión, y existe cierta incertidumbre a la hora de elegir los valores adecuados. Sin embargo, el modelo suele ser robusto con respecto a los cambios en estas variables en particular, la variación de la tasa de transmisión no tiene un impacto material en la agrupación porque un cambio de escala del límite lo compensará. Sin embargo, es probable que la elección de una función de transmisión variable en el tiempo β (t) tenga un impacto en los resultados. En particular, esperaríamos que una baja probabilidad de transmisión muy rápida, ya que el número de patógenos se está acumulando en un nuevo anfitrión, tenga un impacto significativo, en comparación con el uso de una tasa de transmisión constante, como lo haría una tasa rápida que disminuye temprano a una tasa de transmisión constante. tasa mucho más baja más tarde. Tenga en cuenta también que el parámetro t en nuestro modelo representa el tiempo total desde la infección hasta las dos fechas de la muestra: por lo que no estamos modelando la variación de las tasas de transmisión en el tiempo calendario.

En algunas enfermedades, como la tuberculosis, existe una variación considerable en el período de latencia, durante el cual la tasa de mutación puede ser menor que durante la enfermedad activa. Esta variabilidad se puede incorporar al modelo binomial negativo como se expresa en la ecuación (14). No modelamos explícitamente la diversidad dentro del hospedador, aunque esto es relevante para identificar eventos de transmisión directa (Didelot et al. 2014, 2017 Worby et al. 2014 Hall et al. 2015, 2016). Los casos de transmisión directa se agruparán con alta probabilidad en nuestro método a pesar de una ligera inexactitud en el tiempo debido a que ambas ramas del árbol de dos casos del par pasan tiempo en el mismo host. Es probable que los pares de casos para los que la decisión de agrupamiento sea ambigua tengan varios casos intermedios entre ellos, con una altura de árbol mayor, por lo que la contribución de la diversidad en el hospedador en cualquiera de los casos muestreados será pequeña. La diversidad en el hospedador en casos no muestreados no afectaría nuestras estimaciones a menos que contribuyera a cambios en la frecuencia del reloj molecular.

Se ha observado que los datos de WGS son útiles para descartar la transmisión, pero son insuficientes, por sí solos, para resolver los eventos de transmisión (Casali et al.2016 Campbell et al.2018). Si el uso principal de los datos de WGS es solo para refutar la transmisión, uno podría preguntarse por qué es importante la agrupación. Podríamos argumentar que las transmisiones que no son refutadas por WGS se consideran entonces presumiblemente como posibles transmisiones recientes, directas o agrupadas. Incluso si el uso principal de los datos de WGS es refutar la transmisión directa, existe una compensación entre la fuerza de esa refutación y la posibilidad de refutar por error eventos de transmisión genuina y reciente. Esto es más probable si se utilizan puntos de corte de SNP, donde la selección (por ejemplo, para la resistencia a los antibióticos) ha dado lugar a diferencias de SNP más altas de lo esperado. Además, en la práctica, los datos de WGS no solo se utilizan para refutar la transmisión directa, sino para producir agrupaciones que informan análisis posteriores, informes sobre el alcance de la transmisión reciente, análisis y reconstrucción de brotes e incluso políticas de salud pública, ver (Guthrie et al. 2018) por un ejemplo.

Hemos acomodado la posibilidad de tasas de sustitución bajas en latencia con un modelo que no es de Poisson para el proceso de reloj, λ, en la ecuación (5) (aunque no lo hemos implementado) y hasta cierto punto con la opción de una tasa de transmisión no constante. Sin embargo, no hemos modelado la posibilidad de una relación directa entre baja acumulación de SNP y baja probabilidad de transmisión. Si existe esta relación, por ejemplo, si los casos latentes no transmiten ni acumulan SNP (Colangeli et al. 2014), las diferencias de SNP bajas podrían corresponder a menos huéspedes intermedios a pesar de los largos tiempos transcurridos. Esta es una suposición implícita de un método de solo SNP, aunque puede ser correcta, es una suposición sólida, y hay evidencia de que las tasas de mutación en la latencia no se reducen en comparación con la enfermedad activa (Ford et al.2011 Lillebaek et al.2016) .

No hemos utilizado la probabilidad de muestreo para formar nuestros conglomerados, a diferencia de otras herramientas, incluido el paquete vimes (Jombart y Cori 2017). Por ejemplo, si se sabe que la vigilancia es fuerte, entonces sería menos probable que no se muestrearan 10 casos intermedios que 5 casos intermedios, y esto podría incorporarse a un método de agrupamiento. Nuestra razón fundamental para no tener esto en cuenta es proporcionar un enfoque de agrupación que sea lo más paralelo posible a los límites de SNP actualmente de uso generalizado, al tiempo que se tiene en cuenta información adicional sobre el tiempo, la evolución molecular y la transmisión. A menudo ocurre que la tasa de muestreo real no se conoce y puede cambiar con el tiempo y, en particular para la tuberculosis en entornos de altos recursos, los casos pueden pasarse por alto porque son difíciles de identificar (tal vez tienen un mayor riesgo de tuberculosis debido a falta de vivienda u otros factores, como en Casali et al. [2016]). En muchos entornos, la probabilidad de muestreo puede ser incierta. Hemos adoptado el enfoque de definir los conglomerados en sí mismos sin una referencia explícita a la probabilidad de muestreo, con la opinión de que los conglomerados son entradas centrales para otros análisis que tendrán en cuenta el muestreo (como se hace, por ejemplo, en TransPhylo [Didelot et al. 2017 ]). Sin embargo, en nuestro enfoque, los cambios en la probabilidad de muestreo probablemente serían evidentes en cambios en la distancia temporal y genética entre casos a lo largo del tiempo.

Tampoco hemos modelado cambios en el proceso de transmisión a lo largo del tiempo en una comunidad (por ejemplo, debido al agotamiento de individuos susceptibles, mejor control de infecciones, etc.). Al igual que con la inclusión de muestreo, esto se puede hacer mejor en un análisis más matizado después de la agrupación inicial en lugar de como parte de la agrupación en sí, pero en principio, los cambios en la función de transmisión durante el tiempo calendario podrían incorporarse en las matemáticas detrás de la ecuación (8 ). Sin embargo, esto plantearía desafíos de interpretación debido al hecho de que nuestro proceso de transmisión refleja la velocidad del patógeno que se mueve entre los huéspedes donde se sabe que hay un huésped infectado al "final" de la cadena (ya que cada par consta de dos muestras huéspedes, cuyo patógeno fue secuenciado y que, por lo tanto, ciertamente estaban infectados). No modelamos el número de contactos sobre los que podría haberse producido la transmisión.

La elección de un límite de SNP en particular tampoco tiene en cuenta las inevitables incertidumbres involucradas en la recopilación y el procesamiento de datos leídos sin procesar, y no permite modelar esta incertidumbre. Diferentes conductos de bioinformática, y diferentes parámetros utilizados dentro de esos conductos, pueden tener un efecto sustancial en el número de diferencias de SNP informadas entre los casos. Es habitual que las diferencias de SNP se tomen como dadas y, aunque a veces se proporcionan detalles, véase, por ejemplo, Katz et al. (2013): es importante reconocer que puede haber una variación considerable entre los SNP informados utilizando diferentes tuberías y parámetros. Por ejemplo, el nivel de puntajes de calidad y los límites de profundidad de lectura utilizados generalmente tendrán un alto impacto, al igual que la forma precisa en que se manejan (o excluyen) los sitios hipervariables y las regiones repetidas. A medida que la tecnología mejora, podemos comenzar a capturar la variación en las regiones repetidas o los tipos de variación (por ejemplo, inserciones / eliminaciones) que actualmente están enmascarados, y en esa nueva tubería, es posible que 12 SNP no tengan la interpretación que tienen hoy. El modelo podría incorporar fácilmente más información genómica, dando como resultado una versión más sofisticada de la función de distancia. En particular, las características genómicas a gran escala pueden ayudar fácilmente a establecer que los casos pertenecen a linajes separados y, por lo tanto, relacionados lejanamente. A medida que evolucionen las canalizaciones de llamadas de variación, nuestro método podría usarse para relacionar cada canalización con el número de transmisiones o con el tiempo de divergencia estimado.Esto formaría un enfoque para comparar las canalizaciones bioinformáticas y las fuentes de datos, y para seleccionar su uso en la definición de distancias entre aislamientos.

La tuberculosis tiene distintos linajes filogeográficos de los que se ha informado que tienen diferentes tasas de mutación, y el linaje 2 (el linaje de Asia oriental y Beijing) tiene tasas de mutación más altas que el linaje 4 (euroamericano) (Ford et al. 2013). Nuestro enfoque podría unificar la agrupación a pesar de tales diferencias, ya que la misma configuración de transmisión y probabilidad podría usarse bajo diferentes tasas de acumulación de SNP. Esto proporcionaría un enfoque coherente para la agrupación en áreas donde cocirculan varios linajes y permitiría la comparación de los patrones de agrupación de TB en diferentes entornos. Lo mismo sería cierto para la adaptación a diferentes historias naturales a través de diferentes linajes o subpoblaciones de patógenos: la elección de β podría reflejar las diferencias de transmisión mientras que los otros ajustes siguen siendo los mismos.

El objetivo a largo plazo de cambiar la forma en que se asignan los casos a los conglomerados es mejorar la forma en que se utilizan los datos epidemiológicos y de WGS y capturar mejor los conglomerados que corresponden a las transmisiones de una enfermedad infecciosa. Hemos descubierto que basar los clústeres en el número de eventos de transmisión, con un límite probabilístico, es factible, puede integrar el tiempo y otros datos, y se compara favorablemente con el clúster basado en los límites de SNP.


Centro de sanación de los antepasados

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3 valoraciones en Ancestors Healing Center

Recomendado por el 71% de las parejas

Karli · Casado el 01/11/2020

¡Excelentes servicios!

Tuvimos una gran ceremonia. Tuvimos la ceremonia de los nativos americanos porque soy un miembro de una tribu y me casé con un agnóstico, por lo que no queríamos demasiado religiosos. Todo salió genial.

Enviado el 11/11/2020

Hasta el borde. · Casado el 17/10/2020

¡Nuestra ceremonia resultó genial!

Contratamos Ancestors Healing unos 2 meses antes de nuestra boda. Con todas las tormentas y covid, la comunicación era un poco difícil. Recibimos ejemplos de diferentes guiones y pudimos seleccionarlos para encontrar el que queríamos. Lo cual nos gustó porque no somos religiosos y queríamos asegurarnos de que hubiera algo que reflejara eso. Cuando contratamos a Ancestors Healing por primera vez, teníamos la impresión de que íbamos a contratar a Jorge para nuestro oficiante, pero una o dos semanas antes de la boda nos informaron que Sheri iba a ser nuestro oficiante. Esto no fue un problema para nosotros, pero nos desanimó un poco. Sheri hizo bien durante nuestra ceremonia, apreciamos que eligió no usar una máscara. Fue fácil escucharla e hizo que nuestras fotos fueran mucho mejores. Ella no vino a nuestro ensayo, así que cuando llegó el sábado (1/2 hora antes de la ceremonia), le pidió a mi mamá que repasara las cosas con ella, mi mamá no sabía algunas cosas y me llamó, para que Podría explicarlo. La ceremonia transcurrió sin problemas, excepto que el novio y yo firmamos nuestros nombres en los lugares equivocados. Nos enviaron nuestro certificado de matrimonio para que lo renunciemos. Ancestors Healing respondió rápidamente y Sheri fue muy flexible sobre cómo solucionarlo. Estamos agradecidos de que ella me conoció en un día que yo tenía disponible y lo renunció por nosotros. Hemos recibido nuestra licencia de matrimonio y estamos oficialmente casados. Fue un hermoso día y estamos agradecidos con Sheri de Ancestors Healing.

Nitshelle D. · Casado el 26/09/2020

Inesperado

Cambio de última hora el día de la boda. No mostró . Decidió hacerlo en línea no recibió reembolso por la tarifa de viaje. No responde después. No fue corporativo después de pedir un reembolso repetidamente.

Enviado el 27/09/2020

Fondo

La base del cáncer son las modificaciones del genoma; las mutaciones somáticas convierten a las células originalmente sanas en una mezcla heterogénea de clones celulares que evolucionan de forma aberrante [1]. Consorcios mundiales han puesto en marcha proyectos de secuenciación a escala poblacional relacionados con el descubrimiento y la anotación de variantes somáticas en los genomas del cáncer [2, 3]. Los beneficios potenciales del análisis sistemático de mutaciones somáticas incluyen un mejor diagnóstico, estadificación y selección del protocolo de terapia en la clínica.

El uso rutinario de herramientas para el descubrimiento de somático naturalmente, las variantes están en el centro de proyectos a gran escala. Sin embargo, solo el descubrimiento de variantes somáticas de un solo nucleótido (SNV) puede considerarse suficientemente abordado hasta ahora. La situación difiere sustancialmente para las inserciones y deleciones somáticas (indeles aquí, nos referimos a inserciones y supresiones de todos los tamaños posibles, que van desde 1 a miles de pares de bases, porque nos centraremos en tales variantes a continuación. Tenga en cuenta que en otros lugares, inserciones y las deleciones mayores de 50 pb a menudo se incluyen como variantes estructurales) y para otros tipos de variantes estructurales, como translocaciones, duplicaciones e inversiones.

Por el descubrimiento de línea germinal indels y SV, una plétora de enfoques han estado disponibles mientras tanto. Estos enfoques varían en términos de beneficios e inconvenientes, pero abordan el problema lo suficientemente bien, y solo quedan algunos problemas abiertos, ver [4] para una revisión reciente.

Métodos para el descubrimiento de somático las variantes pueden clasificarse en aquellas que se dirigen a SNV y pequeños indeles (p. ej., Mutect2, Strelka, NeuSomatic, SmuRF [5-8]) e indeles y SV más grandes (p. ej., Delly, Manta, LUMPY, GRIDSS, novoBreak [9-12]) . Hasta donde sabemos, el único método hasta ahora capaz de manejar indeles pequeños y grandes de forma unificada es Lancet [13]. Sin embargo, ninguno de los métodos puede evaluar todas las incertidumbres involucradas de una manera estadísticamente sólida. Esto se refleja en el hecho de que las operaciones de filtrado sugeridas se basan en combinaciones de umbrales duros en varias puntuaciones como, por ejemplo, pag valores, profundidad de lectura, estadísticas de prueba de sesgo de hebra y recuentos de alelos.

Como resultado, dada la cantidad de variantes somáticas descubiertas hasta ahora, hay margen de mejora en toda la gama de posibles tipos de variantes [14], documentado por las cantidades bastante pequeñas de variantes descubiertas hasta ahora. En esto, las inserciones y deleciones somáticas (indeles) han demostrado plantear desafíos particulares cuando pertenecen a ciertas clases o rangos de longitud [15, 16]. Los indeles de una longitud aproximada de 30 a 250 pb, anteriormente denominados "la zona crepuscular de los indeles de secuenciación de próxima generación (NGS)" [17-19], se han resistido a su descubrimiento, en particular también en las llamadas de variantes somáticas: mientras que la base de datos COSMIC (https: //cancer. pb y 2483 indelos de 101 a 250 pb. La caída de dos órdenes de magnitud de 1 a 30 a 30 a 60 pb, no seguida de ninguna de estas caídas en contenedores de longitud adicionales, hasta ahora no ha sido respaldada por ninguna interpretación biológica razonable. Con el apoyo adicional de nuestros experimentos de referencia, la explicación más probable es que la mayoría de los indeles somáticos en ese rango de tamaño han permanecido sin descubrir hasta ahora, por lo tanto, corresponden a un punto ciego en el descubrimiento de mutaciones somáticas.

Por lo tanto, la aplicación de estrategias de llamada de indels somáticos más sensibles probablemente inducirá cambios notables en el espectro de indels somáticos detectados hasta ahora. Como se indicó en un trabajo anterior [16], esto tiene el potencial de profundizar nuestra comprensión del origen y los efectos de los indeles somáticos, más allá de simplemente equilibrar las estadísticas de conteo.

Aquí y en lo siguiente, sensibilidad o recuerdo denota la proporción de indeles verdaderos descubiertos sobre la cantidad total de indeles verdaderos, mientras que precisión denota la proporción de indeles verdaderos descubiertos sobre la cantidad total de indeles descubiertos. Tasa de descubrimiento falso (FDR) es la proporción de descubrimientos erróneos sobre la cantidad total de indeles descubiertos (por lo tanto, precisión = 1 - FDR).

En este artículo, sugerimos una estrategia sensible y demostramos que reduce sustancialmente el punto ciego del descubrimiento indel somático. Para comprender los problemas que son característicos de este punto ciego, considere que el descubrimiento de variantes somáticas (a diferencia del descubrimiento de variantes de la línea germinal) es un procedimiento de dos pasos: en el primer paso, se descubren variantes putativas tanto en el cáncer como en el genoma sano (o de control) del individuo analizado en el segundo paso, que es exclusivo del descubrimiento de variantes somáticas, se realiza un análisis diferencial que clasifica las variantes putativas en somáticas, de línea germinal, somáticas sanas o simplemente ruido. Aquí, las variantes somáticas solo aparecen en el genoma del cáncer, las variantes de la línea germinal ya ocurren en el genoma sano y las variantes somáticas sanas aparecen en el genoma sano pero a niveles subclonales.

El primer paso (que también se aplica para el descubrimiento de variantes genéricas de la línea germinal) se ve afectado por problemas importantes, donde, por ejemplo, la desviación y la aniquilación (ver [20]) son ejemplos bien conocidos y notorios a la hora de determinar alineaciones con huecos en general. Los problemas se agravan aún más cuando se trabaja con indels de 30 a 250 pb debido a las particularidades de la alineación de lectura de NGS y las herramientas de descubrimiento de indel. Esto explica por qué uno necesita hacer esfuerzos metódicos particulares cuando se buscan variantes de la línea germinal de la “zona crepuscular” [17-19, 21].

En el descubrimiento de indel somático, se debe considerar una capa adicional de problemas debido a la heterogeneidad del cáncer. La frecuencia alélica variante (VAF), aquí la fracción de copias del genoma en la muestra (de tumor o control) afectada por la variante, es 0.0, 0.5 o 1.0 para las variantes de la línea germinal, lo que refleja ausencia, heterocigosidad u homocigosidad, respectivamente. Por el contrario, las frecuencias alélicas de las variantes somáticas varían en todo el rango de 0,0 a 1,0, dependiendo de la estructura clonal de la muestra de tumor y su impureza (la proporción de copias del genoma sano en la muestra de tumor). Por lo general, no hay información previa sobre la estructura clonal disponible en el momento de la llamada de la variante. Las variantes de baja frecuencia (es decir, que tienen un VAF cercano a 0) producen señales particularmente débiles y estadísticamente inciertas. Por supuesto, existen límites para el descubrimiento de variantes somáticas, en relación con la VAF y la profundidad de secuenciación. El desafío metódico consiste en no perderse ningún descubrimiento que pueda revelar un enfoque estadísticamente sólido. El propósito de este artículo es comprender los límites del descubrimiento de variantes somáticas en teoría y llevarlos considerablemente a la práctica.

Ciertamente, todavía hay mejoras para el primer paso concebible, sin embargo, el segundo paso (análisis diferencial) nunca se ha tratado antes con rigor estadístico. Por lo tanto, el segundo paso puede haber dejado espacio para mejoras en particular. Recordamos que lidiar con las diversas incertidumbres estadísticas debido a (como se mencionó anteriormente) la heterogeneidad del cáncer, la ubicación de brechas, el sesgo de hebra, etc. es el principal desafío en el segundo paso. Para una operación exitosa, es necesario cuantificar con precisión todas las incertidumbres relevantes en primer lugar. Como consecuencia, uno tiene una explicación estadística sólida sobre si las variantes putativas son somáticas, de línea germinal, somáticas sanas o simplemente errores. En consecuencia, estadísticamente sólido tasa de descubrimiento falso (FDR) el control se vuelve posible: el usuario especifica la proporción máxima de falsos descubrimientos con los que está dispuesto a lidiar. Posteriormente, se reporta un conjunto máximo de descubrimientos que asegura que no se exceda el FDR especificado por el usuario.

Sin embargo, la precisión deseada en la cuantificación de la incertidumbre tiene un costo: si los datos son inciertos, se trata de una cantidad exponencial de escenarios de datos posiblemente verdaderos. Esto evita que los enfoques ingenuos funcionen con el nivel de precisión deseado sin problemas graves de tiempo de ejecución, lo que constituye un cuello de botella computacional común en la cuantificación de la incertidumbre. En nuestro entorno, nos ocuparemos de al menos 3 norte posibles escenarios para un indel putativo donde norte corresponde a la suma de las coberturas leídas en el cáncer y el genoma de control en un locus particular. Hoy en día, norte alrededor de los 60 no es infrecuente. Este número de operaciones aritméticas es prohibitivo cuando se procesan hasta cientos de miles de loci indel putativos.

En el modelo presentado en este artículo, superamos este cuello de botella presentando un modelo bayesiano de variables latentes cuyas dependencias condicionales señalan cómo calcular todas las probabilidades relevantes en el tiempo. lineal, y no exponencial en la cobertura de un supuesto locus indel. Gracias a su eficiencia computacional, el modelo captura y cuantifica con precisión todas las incertidumbres involucradas en el descubrimiento de indel somático de una manera integral.

En resumen, podemos calcular todas las probabilidades requeridas para hacer cumplir un control FDR confiable a la velocidad y precisión necesarias. El control FDR confiable, sólido y preciso, a su vez, nos coloca en la posición de aumentar sustancialmente el recuerdo en el descubrimiento de indel somático, sin tener que lidiar con pérdidas o incluso mejorar en términos de precisión. Como era de esperar, las mejoras en la zona de penumbra resultan ser las más dramáticas: en comparación con las herramientas de última generación, duplicamos o incluso triplicamos la recuperación, al tiempo que conservamos (a menudo mejor que solo) la precisión operativa.


Observaciones finales

Nuestros datos proporcionan la evidencia más novedosa de que el pastoreo modula la diversidad y composición de los microbios del suelo a través de cambios en la exclusión competitiva de los microbios dominantes. En el centro de nuestros resultados se encuentra el papel fundamental del carbono del suelo. El efecto de aumentar la intensidad del pastoreo es alterar el carbono del suelo, cambiando las capacidades competitivas de diferentes filos microbianos. Esto significa que el pastoreo tiene el potencial de alterar la función del suelo al alterar la composición de la comunidad microbiana, proporcionando un vínculo claro entre el manejo de herbívoros domésticos y nativos, la disponibilidad de carbono y las funciones del ecosistema. La evaluación de la respuesta de la comunidad microbiana al pastoreo excesivo puede proporcionar, por lo tanto, una señal de alerta temprana de cambios inminentes en las funciones de los ecosistemas que no son evidentes en las formas más tradicionales de degradación del ganado.


Sobre la arquitectura genética del plegamiento cortical y el volumen cerebral en primates

Comprender las fuerzas evolutivas que produjeron el cerebro humano es un problema central en la neurociencia y la biología humana. Las comparaciones entre especies de primates muestran que tanto el volumen del cerebro como la girificación (el grado de plegamiento en la corteza cerebral) han aumentado progresivamente durante la evolución de los primates y existe una fuerte correlación positiva entre estos dos rasgos en todas las especies de primates. El cerebro humano es excepcional entre los primates tanto en volumen total como en girificación y, por lo tanto, comprender los mecanismos genéticos que influyen en la variación de estos rasgos mejorará nuestra comprensión de una característica histórica de nuestra especie. Aquí mostramos que la variación individual en la girificación es significativamente hereditaria tanto en humanos como en un mono del Viejo Mundo (babuinos, Papio hamadryas). Además, contrariamente a las expectativas basadas en la correlación fenotípica positiva entre especies, la correlación genética entre el volumen cerebral y la girificación tanto en humanos como en babuinos se estima como negativa. Estos resultados sugieren que la relación positiva entre el volumen cerebral y el plegamiento cortical entre especies no puede explicarse por un conjunto de presiones selectivas o cambios genéticos. Nuestros datos sugieren que un conjunto de presiones selectivas favoreció el aumento progresivo del volumen cerebral documentado en el registro fósil de primates, y que un segundo proceso selectivo independiente, posiblemente relacionado con el parto y el tamaño del cerebro neonatal, puede haber favorecido cerebros con un plegamiento cortical progresivamente mayor. Sin una segunda presión selectiva separada, se esperaría que la selección natural que favorece un mayor volumen cerebral produzca cerebros menos plegados y más lisencefálicos. Estos resultados proporcionan evidencia inicial de la heredabilidad de la girificación y posiblemente una nueva perspectiva sobre los mecanismos evolutivos que subyacen a los cambios a largo plazo en el cerebro humano y de primates no humanos.

Estos dos autores contribuyeron igualmente a este artículo.

Dirección actual: Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030, EE. UU.


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