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Estudiar cambios en el ADN para las causas del cáncer.

Estudiar cambios en el ADN para las causas del cáncer.


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En primer lugar, permítanme decirles que no me gusta la biología ... pero tengo una pregunta para aquellos de ustedes que sí.

Por lo que he leído, el cáncer es causado por un ADN "defectuoso" que se comporta de manera anormal. Las mutaciones pueden ocurrir por varias razones, que van desde simples 'errores de copia' hasta factores ambientales.

Me preguntaba si la investigación actual se ha ocupado del almacenamiento de ADN de personas o animales (por ejemplo, roedores) y de observar cómo cambió, especialmente en los casos en los que finalmente resultó en cáncer. Algo parecido a esto, pero me gustaría saber qué investigación se ha realizado hasta ahora.


Traté de comentar, pero lo que escribí es demasiado largo, así que aquí está como una especie de respuesta.

Si entiendo la pregunta, usted está preguntando: ¿Alguien ha realizado un estudio prospectivo en el que almacenan el ADN de las personas y luego, cuando algunas de estas personas contraen cáncer, buscan mutaciones asociadas con ese cáncer? De hecho, esto se hace todo el tiempo, pero no es necesario almacenar ADN porque los pacientes con cáncer tendrán la secuencia normal en todos sus tejidos no cancerosos; solo las células cancerosas tendrán las mutaciones relevantes. Vea aquí un ejemplo reciente de este tipo de estudio que fue noticia.

Su enlace de la BBC es a una historia en la que se analizarán los genomas de las personas para determinar si hay factores genéticos que los predisponen al cáncer (y otras enfermedades), pero estas no serán las mutaciones que realmente creen las células cancerosas.


Existe una enorme cantidad de información relacionada con mutaciones de genes y cómo producen cáncer. De hecho, esta es un área de investigación multimillonaria.

Lo que es aún más interesante es la hipótesis de la aneuploidía del cáncer, en la que son las anomalías cromosómicas, en lugar de las mutaciones en genes individuales, las que conducen al cáncer.

Sugiero leer sobre esto, había un artículo de Peter Deusberg en un artículo de Scientific American de 2007.


Cambios en los genes involucrados en la reparación y empaquetado del ADN relacionados con el riesgo de mieloma múltiple

Los investigadores han identificado dos regiones genéticas que contribuyen al mieloma múltiple, un cáncer hereditario que ocurre en la médula ósea, a través de un nuevo método que hace uso de la genealogía de enfermedades humanas. Nicola Camp y Rosalie Waller del Instituto de Cáncer Huntsman de la Universidad de Utah, y sus colegas, informan sus hallazgos el 1 de febrero de 2018 en PLOS Genetics.

Los pedigríes humanos pueden ayudar a los genetistas a rastrear enfermedades a través de diferentes ramas de un árbol genealógico y señalar las mutaciones responsables. Este proceso es sencillo en enfermedades causadas por una mutación en un solo gen, pero para enfermedades complejas, que involucran múltiples genes, el uso de pedigrí no ha sido tan efectivo. En el estudio actual, los investigadores desarrollaron un nuevo método para analizar las genealogías de alto riesgo (familias grandes y multigeneracionales con más miembros afectados de lo que cabría esperar por casualidad) para identificar regiones compartidas del genoma que probablemente alberguen genes causantes de enfermedades. Aplicaron el método utilizando pedigríes de 11 familias de Utah en riesgo de mieloma múltiple, un cáncer hereditario complejo que hace que las células inmunes malignas proliferen en la médula ósea. El análisis reveló dos regiones que pueden contribuir a la enfermedad: una involucrada en la regulación de la reparación del ADN y la otra, un gen clave involucrado en el empaquetado del ADN dentro del núcleo de la célula.

Los hallazgos del mieloma del nuevo estudio demuestran que los árboles genealógicos de alto riesgo, un diseño clásico para enfermedades sencillas, también pueden tener éxito para identificar genes que contribuyen a enfermedades complejas con análisis adecuados. Esta nueva estrategia puede ser útil para reducir las causas genéticas subyacentes a otras enfermedades comunes pero complejas, como la obesidad, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

Nicola Camp agrega: "Estamos muy alentados por el nuevo método. Ciertamente juega con las fortalezas de los grandes pedigrí de Utah, revitalizando el diseño familiar para enfermedades complejas. Como hicimos en este estudio, las regiones enfocadas pueden ser investigadas más a fondo en áreas más pequeñas familias para encontrar genes y mutaciones específicas. El método se puede utilizar para cualquier enfermedad compleja. Ya estamos buscando grandes linajes en varios otros dominios, incluidos otros cánceres, trastornos psiquiátricos, defectos de nacimiento y fenotipos de nacimiento prematuro, con varios más -se encontraron regiones significativas en todo el mundo. Estamos entusiasmados con el potencial ".


Cómo los agentes infecciosos causan cáncer

Los principales mecanismos por los cuales los agentes infecciosos pueden promover y mantener la formación de tumores se pueden dividir en tres categorías principales (Figura 2). El primero es la inducción de inflamación crónica como resultado de una respuesta inmune continua a una infección persistente. Esto ocurre, por ejemplo, en el caso del virus de la hepatitis C (VHC), asociado al cáncer de hígado, que se replica continuamente en el hígado, estableciendo allí un estado crónico de inflamación. Del mismo modo, la sangre fluke Schistosoma haematobium y la bacteria Gram-negativa Helicobacter pylori Ambos pueden contribuir directamente a la formación del cáncer a través de la persistencia dentro del hospedador y causar inflamación crónica [4]. H. pylori es un buen ejemplo de esta categoría, y fue clasificado por la Organización Mundial de la Salud como carcinógeno de clase 1 en 1994. Existe una alta prevalencia de infección persistente con H. pylori: en todo el mundo, el 75% de las personas están infectadas, y la prevalencia es mayor en el África subsahariana, donde H. pylori se asocia con el 63,4% de todos los cánceres de estómago [1]. Sin embargo, el hecho de que no todas las personas infectadas con H. pylori desarrollar cáncer gástrico muestra claramente que el agente infeccioso es un factor de riesgo, pero que otras influencias ambientales y genéticas están involucradas en la formación del cáncer.

Los agentes infecciosos pueden contribuir a la transformación maligna mediante varios mecanismos. Estos se pueden dividir ampliamente en: inflamación crónica, que impulsa niveles anormales de proliferación celular (amarillo) transformación directa inducida por virus de las células infectadas, lo que lleva a una mayor supervivencia celular (rojo) e inmunosupresión, lo que permite al patógeno evadir el sistema inmunológico y persistir (azul). La codificación de colores se mantiene en la Figura 1. La inflamación crónica conduce a la producción de citocinas inflamatorias, así como especies reactivas de oxígeno y óxido de nitrógeno (ROS y RNOS) por parte de los fagocitos en el sitio de la infección, lo que puede provocar daños en el ADN y en las células. daño y aumento del ciclo celular. La transformación inducida por virus es causada por las acciones de proteínas oncogénicas codificadas por patógenos, así como por la integración en el genoma del huésped (VPH). Los eventos de transformación descritos en esta figura no necesariamente conducen directamente a la formación de cáncer, por ejemplo, a pesar de codificar proteínas similares, otros agentes infecciosos no causan cáncer. El hecho de que algunos patógenos hayan evolucionado para persistir sin causar tumorigénesis también destaca que la persistencia es quizás un requisito previo para la oncogénesis en humanos, pero es por sí sola insuficiente. Los mecanismos de evasión inmunológica incluyen el control del sistema inmunológico adaptativo e innato, lo que permite evitar la vigilancia del tumor. VEB, virus de Epstein-Barr VHB, virus de la hepatitis humana B VHC, virus de la hepatitis C VIH, virus de inmunodeficiencia humana VPH, virus del papiloma humano HTLV-1, virus linfotrópico T humano 1 KSHV, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi.

En segundo lugar, la oncogénesis puede ocurrir a través de la transformación inducida por virus. Esto se debe a la persistencia del genoma viral en forma latente en una célula infectada, ya sea sin replicación, como ocurre con el virus de Epstein-Barr (EBV), que infecta a los linfocitos B, o mediante la integración del genoma viral en una célula huésped. cromosoma, como con el virus del papiloma humano (VPH), la causa del cáncer de cuello uterino. El VEB se detecta con frecuencia en el linfoma de Burkitt infantil, los linfomas de células B postrasplante, el linfoma no Hodgkin, la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma nasofaríngeo [1]. La capacidad de transformación de este virus se ejemplifica aún más por su capacidad para transformar las células B en reposo. in vitro con alta eficiencia para obtener líneas celulares linfoblastoides proliferantes estables. Este proceso está impulsado por proteínas latentes codificadas por EBV que promueven directamente el crecimiento y la supervivencia celular, por ejemplo, la proteína 1 asociada a la membrana de los linfocitos (LMP-1).

El tercer mecanismo es la supresión crónica del sistema inmunológico por el agente infeccioso, como la inmunodeficiencia (SIDA) causada por la infección por VIH. La presencia de mecanismos naturales de inmunovigilancia para las células cancerosas, que en el caso de una etiología infecciosa también involucrarán mecanismos inmunes que controlan rutinariamente la infección, sugiere por qué los patógenos con potencial oncogénico no causan rápidamente malignidad. Un sistema inmunológico comprometido puede resultar en una mayor incidencia de tumores provocados por infecciones al debilitar el control inmunológico. Este aumento se observa, por ejemplo, en pacientes trasplantados, que están siendo tratados con inmunosupresores, o en personas con SIDA [5].

Los patógenos asociados al cáncer ejemplifican muchos de estos mecanismos. La infección persistente implica evadir la respuesta inmune así como la inflamación crónica, que incluso en los inmunocompetentes conduce a la proliferación celular crónica y un mayor riesgo de transformación oncogénica. Sin embargo, muchos patógenos no oncogénicos son igualmente expertos en estos procesos, lo que indica que deben estar involucrados otros factores. Por ejemplo, el riesgo de que un agente infeccioso cause cáncer también puede depender del tipo de célula infectada, ya que ciertos linajes celulares podrían ser más "propensos" a la transformación que otros. Por ejemplo, la mayor prevalencia de linfomas y leucemias en niños y adultos jóvenes sugiere que los linfocitos son más susceptibles a la transformación.


La biología molecular del cáncer

Ahora se sabe que el proceso por el cual las células normales se transforman progresivamente en malignidad requiere la adquisición secuencial de mutaciones que surgen como consecuencia del daño al genoma. Este daño puede ser el resultado de procesos endógenos como errores en la replicación del ADN, la inestabilidad química intrínseca de ciertas bases del ADN o el ataque de radicales libres generados durante el metabolismo. El daño del ADN también puede resultar de interacciones con agentes exógenos como la radiación ionizante, la radiación ultravioleta y los carcinógenos químicos. Las células han desarrollado medios para reparar tal daño, pero por diversas razones ocurren errores y se introducen cambios permanentes en el genoma, mutaciones. Algunas mutaciones inactivadoras ocurren en genes responsables de mantener la integridad genómica facilitando la adquisición de mutaciones adicionales. Esta revisión busca primero identificar las fuentes de daño mutacional para identificar las causas básicas del cáncer humano. A través de la comprensión de la causa, la prevención puede ser posible. La evolución de la célula normal a una maligna involucra procesos por los cuales genes involucrados en los mecanismos homeostáticos normales que controlan la proliferación y muerte celular sufren daño mutacional que resulta en la activación de genes que estimulan la proliferación o protección contra la muerte celular, los oncogenes y la inactivación. de genes que normalmente inhibirían la proliferación, los genes supresores de tumores. Finalmente, habiendo superado los controles normales sobre el nacimiento y la muerte celular, una célula cancerosa aspirante se enfrenta a dos nuevos desafíos: debe superar la senescencia replicativa y volverse inmortal y debe obtener suministros adecuados de nutrientes y oxígeno para mantener esta alta tasa de proliferación. Esta revisión examina el proceso de adquisición secuencial de mutaciones desde la perspectiva de la evolución darwiniana. Aquí, la célula más apta es aquella que sobrevive para formar una nueva población de células genéticamente distintas, el tumor. Esta revisión no intenta ser exhaustiva, pero identifica genes clave directamente involucrados en la carcinogénesis y demuestra cómo las mutaciones en estos genes permiten que las células eludan los controles celulares. Esta comprensión detallada del proceso de carcinogénesis a nivel molecular solo ha sido posible gracias al advenimiento de la biología molecular moderna. Esta nueva disciplina, al identificar con precisión la base molecular de las diferencias entre las células normales y malignas, ha creado nuevas oportunidades y ha proporcionado los medios para apuntar específicamente a estos genes modificados. Siempre que sea posible, esta revisión destaca estas oportunidades y los intentos que se están realizando para generar terapias novedosas de base molecular contra el cáncer. El uso exitoso de estas nuevas terapias dependerá de un conocimiento detallado de los defectos genéticos en los tumores individuales. La revisión concluye con una discusión sobre cómo el uso de matrices moleculares de alto rendimiento permitirá al patólogo / terapeuta molecular identificar estos defectos y dirigir terapias específicas a mutaciones específicas.


Investigadores del Sloan Kettering Institute miran más allá del ADN para identificar los impulsores del cáncer

Línea de fondo: Los investigadores del Sloan Kettering Institute han descubierto que los cambios en una molécula portadora de información llamada ARN mensajero (ARNm) pueden inactivar las funciones de los genes supresores de tumores y, por lo tanto, promover el cáncer. Los hallazgos señalan los impulsores de la enfermedad previamente desconocidos, lo que indica que el diagnóstico del cáncer debe ir más allá del análisis de mutaciones del ADN.

Fondo: La mayoría de la gente piensa en el cáncer como una enfermedad del ADN desordenado. Las mutaciones en la secuencia de ADN alteran la función de las proteínas elaboradas a partir de ese ADN, lo que lleva a una división celular descontrolada. Pero entre el ADN y las proteínas hay otra capa de información, el ARNm, que sirve como vínculo crucial entre los dos.

Hallazgos y método: Los nuevos hallazgos de la bióloga molecular Christine Mayr, MD, PhD, y sus colegas del Sloan Kettering Institute sugieren que muchos de los ARNm en las células cancerosas producen proteínas supresoras de tumores truncadas que tienen funciones promotoras del cáncer. Los cambios ocurren no solo en genes supresores de tumores conocidos, sino también en genes no reconocidos previamente. Debido a que las pruebas genéticas generalmente no analizan el ARNm, esos cambios no han sido detectados por los médicos del cáncer hasta ahora. Con base en estos hallazgos, es posible que sea necesario cambiar los diagnósticos del cáncer para incluir estos factores desencadenantes del cáncer previamente desconocidos.

El equipo del Dr. Mayr & rsquos examinó específicamente la leucemia linfocítica crónica (CLL), un tipo de cáncer de la sangre. Su colega en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, el médico-científico Omar Abdel-Wahab, MD, les suministró muestras de sangre de personas con la afección. Utilizando un método que el laboratorio del Dr. Mayr & rsquos desarrolló para detectar estos cambios particulares en el ARNm, encontraron que un número sustancialmente mayor de personas con CLL tenían una inactivación de un gen supresor de tumores a nivel de ARNm que aquellos que lo tenían a nivel de ADN.

Estos hallazgos ayudan a explicar un enigma de larga data, que es que las células de CLL tienen relativamente pocas mutaciones de ADN conocidas. Algunas células de CLL carecen incluso de esas mutaciones conocidas. En efecto, los cambios en el ARNm que el equipo del Dr. Mayr & rsquos descubrió podrían explicar las mutaciones del ADN que faltan. Debido a que la CLL es un cáncer de crecimiento tan lento y las personas con CLL a menudo viven muchos años, es demasiado pronto para decir si estos cambios en el ARNm están asociados con un pronóstico más precario.

Aunque el equipo del Dr. Mayr & rsquos identificó los cambios en el ARNm en la CLL, es probable que no se limite a este cáncer de sangre. El equipo también los encontró en muestras de leucemia linfocítica aguda de células T, por ejemplo. Otros investigadores los han encontrado en el cáncer de mama.

Comentarios del autor: "Los esfuerzos actuales de diagnóstico del cáncer se centran principalmente en la secuenciación del ADN para identificar mutaciones", explicó el Dr. Mayr. & ldquoNuestro estudio demuestra que los cambios obtenidos por el cáncer en el procesamiento del ARNm pueden esencialmente imitar los efectos de las mutaciones somáticas en el ADN, lo que apunta a la necesidad de mirar más allá del ADN en busca de respuestas a preguntas sobre las causas de la enfermedad. & rdquo

Diario: & ldquoLa poliadenilación intrónica generalizada inactiva los genes supresores de tumores en la leucemia & rdquo se publicó en Naturaleza el 27 de agosto de 2018. El Dr. Mayr, miembro del Programa de Biología y Genética del Cáncer del Sloan Kettering Institute, se desempeñó como autor principal.

Fondos: Este trabajo fue financiado por una subvención del National Cancer Institute (U01-CA164190), una subvención de la Starr Cancer Foundation, un Innovator Award de la Damon Runyon-Rachleff Cancer Foundation y la Island Outreach Foundation (DRR-24-13), un instituto nacional de Health Director & rsquos Pioneer Award (DP1-GM123454), Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance y una subvención MSK Core (P30 CA008748).


Cómo un marcador de daño genético cambió el estudio del ADN

La investigación del Dr. William Bonner en los NIH revolucionó el estudio de la reparación del ADN al permitir a los científicos detectar una forma de daño en el ADN llamado rotura de doble hebra. Foto de Bill Branson.

El Día Nacional del ADN, que se celebra el 25 de abril, conmemora la finalización del Proyecto Genoma Humano en 2003 y el día en 1953 en que un equipo de investigación dirigido por los Dres. James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins y Rosalind Franklin publicaron su innovador artículo sobre la estructura del ADN en la revista Naturaleza.

El mapeo de la estructura del ADN abrió la puerta a la genética moderna y a nuestra comprensión actual de cómo el ADN afecta la salud y la supervivencia de todos los seres vivos. Desde entonces, se han producido numerosos avances importantes en el campo de la genética. Entre ellos se encontraba el descubrimiento de un sello universal de daño en el ADN por parte del científico emérito del IRP William Bonner, Ph.D., un avance que revolucionó el estudio de cómo las células detectan y reparan defectos genéticos. Los hallazgos del Dr. Bonner allanaron el camino para una comprensión más profunda de la biología celular, así como los avances clínicos para el tratamiento del cáncer y para evaluar los riesgos de la radiación en el medio ambiente.

Cuando el Dr. Bonner llegó a los NIH en 1974, trajo consigo un gran interés en las histonas, las proteínas alrededor de las cuales el ADN se enrolla para que pueda caber dentro del núcleo celular. En 1980, mientras trabajaba en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los NIH, descubrió dos variantes previamente inadvertidas de una de las cuatro histonas "centrales", conocidas como H2A. Llamó a estas variantes H2AX y H2AZ y se dispuso a tratar de determinar su función.

Los segmentos de ADN se enrollan alrededor de las histonas para formar haces llamados nucleosomas, que se aprietan en una sustancia llamada cromatina para encajar todo el ADN de una célula en su núcleo.

“Mi grupo de investigación fue uno de los pocos que examinó las histonas”, dice el Dr. Bonner. De hecho, recuerda que una vez las histonas ganaron el concurso de una publicación de una empresa de biotecnología por las proteínas más aburridas del mundo.

Sin embargo, las nuevas variantes de histonas que identificó el Dr. Bonner resultaron ser todo menos aburridas. Encontró versiones estrechamente relacionadas de ellos en todo, desde levaduras hasta células humanas, lo que lo llevó a preguntarse si desempeñaban un papel importante que se había conservado a lo largo de la evolución. Pensando que H2AX puede tener algo que ver con la supervivencia celular básica, usó varios medios para estresar las células con el fin de ver qué pasaría con H2AX. No tuvo mucha suerte hasta que expuso las células a la radiación ionizante, que induce una forma particularmente dañina de daño en el ADN llamada rotura de doble hebra. Cuando se produce una interrupción de este tipo, es como perder parte del manual de instrucciones de la celda. La actividad regular se interrumpe, dejando a la célula susceptible a los tipos de mal funcionamiento que pueden destruir células o provocar cáncer.

“Fue una suerte que tuviéramos una máquina de radiación en el sótano”, recuerda el Dr. Bonner. "Pude ver un gran cambio: alrededor del cincuenta por ciento de las histonas H2AX se habían convertido en otra cosa".

El equipo del Dr. Bonner descubrió que la nueva forma de H2AX inducida por radiación se produjo debido a una modificación llamada fosforilación. La fosforilación ocurre cuando una etiqueta química llamada grupo fosforilo, una colección cargada eléctricamente de átomos de oxígeno y fósforo, se adhiere a una molécula. Esto a menudo cambia la función de la molécula. En el caso de una histona H2AX, la presencia de una rotura de doble hebra en el ADN enrollado alrededor de la histona desencadena una reacción química que hace que un grupo fosforilo se adhiera a la histona. El equipo del Dr. Bonner nombró a esta forma fosforilada de la histona "gamma-H2AX".

Hasta el descubrimiento del Dr. Bonner, que se publicó en 1998, era difícil estudiar las secciones dañadas del genoma. Para ver una rotura de doble hebra, los investigadores tuvieron que bombardear las células con dosis letales de radiación que causaron daños masivos. Por supuesto, si la célula no puede sobrevivir, es muy difícil estudiar los cambios celulares que resultan de un daño no letal.

Al marcar las histonas gamma-H2AX con un anticuerpo fluorescente, el Dr. Bonner demostró que la exposición de las células a la radiación ionizante provocaba que cientos de histonas H2AX cerca del sitio de una rotura de doble hebra se fosforilaran en cuestión de minutos, creando una respuesta rápida y altamente amplificada similar a una alarma de incendio celular. Por fin, los científicos pudieron finalmente observar acumulaciones no letales de roturas de doble hebra y los pasos que toman las células para repararlas bajo el microscopio.

La técnica del Dr. Bonner para marcar histonas gamma-H2AX con una molécula fluorescente permite a los investigadores identificar ubicaciones (verde) en las células donde se reparan las roturas de la doble hebra del ADN.

El Dr. Bonner y su equipo de investigación comenzaron a colaborar posteriormente con un colega del NCI, Andre Nussenzweig, Ph.D., para desarrollar células y ratones "knockout" que carecían de histonas H2AX. Si bien estas células y animales sobrevivieron, demostraron ser más propensos a desarrollar mutaciones en su ADN después de la exposición a la radiación, lo que revela que el H2AX es esencial para la reparación adecuada de las roturas de la doble cadena del ADN. Es más, incluso cuando no estuvieron expuestos a la radiación, los ratones knockout H2AX exhibieron otros dos problemas que mostraron la importancia de las roturas de doble hebra que ocurren naturalmente en el cuerpo. Primero, los ratones tenían, en general, mala salud porque sus células no podían completar los reordenamientos normales del ADN necesarios para un sistema inmunológico robusto. En segundo lugar, los ratones machos eran estériles porque no podían producir esperma. De esta manera, las roturas de doble hebra son un arma de doble filo: las roturas aleatorias no deseadas pueden provocar mutaciones dañinas cuando se reparan, pero las roturas formadas deliberada y temporalmente durante ciertos procesos son necesarias para una buena salud.

Esta naturaleza multifacética de las roturas de doble hebra del ADN las convierte en un tema de amplio e intenso interés científico. Hoy en día, la técnica que desarrolló el Dr. Bonner para detectar gamma-H2AX se utiliza para estudiar roturas de doble hebra en laboratorios de todo el mundo: en investigación científica básica, estudios de enfermedades, desarrollo terapéutico y mediciones de riesgo debido a la exposición a la radiación.

El método del Dr. Bonner para detectar histonas gamma-H2AX ha encontrado aplicaciones en una amplia gama de campos, incluidos los estudios de los riesgos que enfrentan los trabajadores expuestos a la radiación.

“Mucha gente me llamaba y organizaba una colaboración para ver si gamma-H2AX estaba involucrado en algo que estaban estudiando”, dice el Dr. Bonner.

Por ejemplo, un investigador en Inglaterra quería colaborar en un experimento para ver si gamma-H2AX está involucrado en la división celular. (Lo es.) Mientras tanto, otros grupos están usando la técnica del Dr. Bonner para probar si los fármacos experimentales dañan el ADN. También se puede utilizar para evaluar el daño al ADN en las muestras de sangre de los pacientes con cáncer para determinar qué tan bien está funcionando su tratamiento, ya que la mayoría de los tratamientos contra el cáncer funcionan al destruir el ADN de las células cancerosas. El Ejército de los Estados Unidos incluso lo está utilizando para estudiar los efectos de los accidentes que exponen a las personas a la radiación.

“Mi objetivo al principio de mi carrera era hacer un descubrimiento fundamental de algún tipo”, reflexiona el Dr. Bonner, que ahora está jubilado pero mantiene una relación de trabajo continua con los NIH como científico emérito. "Hice eso, así que sí, creo que alcancé mi meta".

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[1] GammaH2AX y cáncer. Bonner WM, Redon CE, Dickey JS, Nakamura AJ, Sedelnikova OA, Solier S, Pommier Y. Nat Rev Cancer. 2008 8(12):957-67.


Genes que detienen la multiplicación celular (genes supresores de tumores)

Es habitual que las células repare fallas en sus genes. Cuando el daño es muy grave, los genes supresores de tumores pueden detener el crecimiento y la división celular.

Las mutaciones en los genes supresores de tumores significan que una célula ya no comprende la instrucción de dejar de crecer. Entonces, la célula puede comenzar a multiplicarse sin control. Esto puede provocar cáncer.

El gen supresor de tumores más conocido es p53. Los investigadores saben que el gen p53 está dañado o falta en la mayoría de los cánceres.


Introducción

La estructura de la cromatina define el estado en el que la información genética en forma de ADN se organiza dentro de una célula. Esta organización del genoma en una estructura compacta precisa influye en gran medida en la capacidad de los genes para activarse o silenciarse. La epigenética, originalmente definida por C.H.Waddington (1) como & # x02018las interacciones causales entre genes y sus productos, que dan origen al fenotipo & # x02019, implica comprender la estructura de la cromatina y su impacto en la función de los genes. La definición de Waddington se refería inicialmente al papel de la epigenética en el desarrollo embrionario; sin embargo, la definición de epigenética ha evolucionado con el tiempo, ya que está implicada en una amplia variedad de procesos biológicos. La definición actual de epigenética es & # x02018 el estudio de cambios hereditarios en la expresión génica que ocurren independientemente de los cambios en la secuencia primaria del ADN & # x02019. La mayoría de estos cambios hereditarios se establecen durante la diferenciación y se mantienen de manera estable a través de múltiples ciclos de división celular, lo que permite que las células tengan identidades distintas mientras contienen la misma información genética. Esta heredabilidad de los patrones de expresión génica está mediada por modificaciones epigenéticas, que incluyen la metilación de bases de citosina en el ADN, modificaciones postraduccionales de proteínas histonas, así como el posicionamiento de nucleosomas a lo largo del ADN. El complemento de estas modificaciones, denominado colectivamente epigenoma, proporciona un mecanismo para la diversidad celular al regular la información genética a la que se puede acceder mediante la maquinaria celular. La falta de mantenimiento adecuado de las marcas epigenéticas hereditarias puede resultar en una activación o inhibición inapropiada de varias vías de señalización y conducir a estados patológicos como el cáncer (2,3).

Los avances recientes en el campo de la epigenética han demostrado que las células cancerosas humanas albergan anomalías epigenéticas globales, además de numerosas alteraciones genéticas (3,4). Estas alteraciones genéticas y epigenéticas interactúan en todas las etapas del desarrollo del cáncer, trabajando juntas para promover la progresión del cáncer (5). El origen genético del cáncer está ampliamente aceptado; sin embargo, estudios recientes sugieren que las alteraciones epigenéticas pueden ser los eventos iniciadores clave en algunas formas de cáncer (6). Estos hallazgos han llevado a una iniciativa global para comprender el papel de la epigenética en el inicio y propagación del cáncer (7). El hecho de que las aberraciones epigenéticas, a diferencia de las mutaciones genéticas, sean potencialmente reversibles y puedan restablecerse a su estado normal mediante terapia epigenética hace que estas iniciativas sean prometedoras y terapéuticamente relevantes (8).

En esta revisión, echamos un vistazo completo a la comprensión actual de los mecanismos epigenéticos que funcionan en las células de mamíferos normales y sus aberraciones comparativas que ocurren durante la carcinogénesis. También discutimos la idea de las células madre del cáncer como originadoras del cáncer y la perspectiva de la terapia epigenética en el diseño de estrategias eficientes para el tratamiento del cáncer.


Un estudio masivo del genoma del cáncer revela cómo los errores de ADN impulsan el crecimiento del tumor

El estudio más grande jamás realizado para analizar genomas tumorales completos ha proporcionado la imagen más completa hasta ahora de cómo las fallas en el ADN impulsan el crecimiento de las células tumorales. Los investigadores dicen que los resultados, publicados hoy en seis artículos en Nature y 17 en otras revistas, podrían allanar el camino para la secuenciación completa del genoma de todos los tumores de los pacientes. Estas secuencias podrían usarse luego en un esfuerzo por hacer coincidir a cada paciente con un tratamiento molecular.

El proyecto Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), que contó con un elenco de más de 1300 científicos y médicos de todo el mundo, analizó 2658 genomas completos para 38 tipos de cáncer, desde el de mama hasta el de hígado. “Lo que se destaca de estos estudios es el rigor de hacer esto de manera sistémica”, dice el genetista del cáncer Marcin Cieslik, quien con su colega Arul Chinnaiyan en la Universidad de Michigan, Ann Arbor, fue coautor de un comentario sobre los artículos.

Los estudios publicados anteriormente, como los del Atlas del genoma del cáncer (TCGA), financiado por EE. UU., Originalmente solo analizaban el "exoma", el ADN codificador de proteínas que constituye solo el 1% del genoma de los tumores porque era más barato y más fácil. . Pero este atajo omitió muchos cambios que podrían impulsar el crecimiento del cáncer. Con la caída de los costos de secuenciación de ADN, el TCGA y el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer recurrieron al genoma completo hace unos 10 años, secuenciando los 3 mil millones de pares de bases de ADN, incluidas las regiones reguladoras dentro del ADN no codificante, para muchas muestras de tumores. Estos grupos también buscaron grandes reordenamientos y otros cambios estructurales que la secuenciación del exoma no detecta.

Luego, el equipo de 1300 personas del estudio del PCAWG investigó los datos, que los otros grupos habían puesto a disposición gratuitamente en bases de datos. Su análisis no encontró muchas mutaciones nuevas llamadas "impulsoras" dentro de los genes o ADN no codificante que potencian el crecimiento celular en los tumores. Pero los investigadores encontraron "muchas más formas ... de cambiar esas vías" del crecimiento del cáncer, dijo el miembro del proyecto Lincoln Stein del Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer durante una llamada de prensa. Por ejemplo, alrededor de una quinta parte de los tumores tenían células en las que los cromosomas se rompían y se reorganizaban, un extraño fenómeno conocido como cromotripsis.

Cada tumor tenía de cuatro a cinco mutaciones conductoras en promedio. En total, el proyecto PCAWG pudo encontrar al menos una mutación conductora en aproximadamente el 95% de las muestras de tumores, en comparación con solo el 67% con la secuenciación del exoma, dice Peter Campbell del Wellcome Sanger Institute, otro miembro del proyecto. Esto significa que, en principio, muchos más pacientes con cáncer pueden ahora emparejarse con un medicamento que se dirija a la proteína producida por ese gen conductor.

Un equipo de PCAWG también descubrió cómo rastrear la evolución de las mutaciones en una sola biopsia de tumor. El grupo confirmó que las mutaciones iniciales a menudo surgieron años o décadas antes de que se diagnosticaran los cánceres, lo que sugiere que muchos podrían detectarse y tratarse mucho antes. Otro equipo encontró nuevos patrones de mutaciones que resultan de exposiciones ambientales como el humo del tabaco. Los artículos de otras revistas exploran temas como la frecuencia con la que los genomas tumorales contienen ADN de virus que pueden haber desencadenado el cáncer (13% de las muestras).

Algunos países, como el Reino Unido, están avanzando hacia la secuenciación del genoma completo del tumor de cada paciente con cáncer para guiar el tratamiento; el costo total sigue siendo de miles de dólares por genoma, dice Campbell. El análisis del PCAWG podría ser "un modelo para estos programas nacionales", dice. The PCAWG consortium has also begun to pool clinical records and genomes for 100,000 patients to create a “knowledge bank” that doctors could consult to determine the best treatment based on a patient’s tumor genome.

Cieslik and Chinnaiyan note that most of the same information could be gleaned by combining exome data with cheaper tests such as RNA sequencing and assays for rearrangements. “Whether whole-genome sequencing is ultimately the best method in the clinic remains to be seen,” Cieslik says. But the wealth of data from the PCAWG study, which is now freely available to researchers, will help biologists understand the mechanisms of cancer, they say.

Another caveat is that although targeted drugs can be less toxic and more powerful than chemotherapy, most patients’ tumors grow back as a few cells that resist the drug begin to expand. The patient may then need another drug to kill the resistant cells. “It’s certainly true that this kind of sequencing will not mean that all cancers are cured,” Campbell says. “But it points us to where we should be thinking about developing drugs for preventing resistance or treating it once it arises.”


Cancer Biology

The Cancer Biology portion of the site contains in-depth information about the structure and function of normal cells and cancer cells. The changes that make normal cells turn into cancer cells are described. Topics covered include:

Biological Building Blocks - Information on the molecules that are found in living things. Includes proteins, carbohydrates, lipids and nucleic acids.

Cell Structure - Discusses the functional parts of cells called organelles. Organelles covered include the nucleus , ribosomes, mitochondria and the cytoskeleton

The Cell Cycle - A look at the clock-like flow that cells go through when they are growing and dividing.

Cell Division - Covers the control of normal cell division and the defects seen in cancer cells.

Gene Function - Discusses the way genetic information is used in cells.

Mutation - Describes the types and causes of changes to genes (mutations) that can result in cancer.

Cancer Genes - Describes the types of genes (oncogenes and tumor suppressors) that are altered in cancer. Some key examples are given for each type of gene. Contains a section on microRNAs (miRNAs) and their role in cancer.

Cancer Epigenetics - Changes in DNA can be subtle, but have huge impacts on the way cells behave. Epigenetics is the study of these small-but-important changes.

Causes of Cancer - Includes details about the causes of cancer, including chemicals, radiation and viruses

Cancer Development - Cancer progresses in a stepwise manner, often taking years to become detectable. Learn about that process here.

Cancer Metabolism - All cells need energy and oxygen to survive. Cancer cells need a lot of energy to reproduce. Often, cancer cells don't get their energy the same way normal cells do, and this can impact their growth and their response to cancer treatments.

Cancer Cell Death ( Apoptosis ) - Most cancer drugs are designed to kill cancer cells. The death of cancer cells is a key step in stopping growth, and it happens in a very orderly-fashion.

Angiogenesis - Animations and text describe how tumors develop a blood supply. Includes discussions of drugs that fight cancer by blocking this critical process.

Metastasis - The majority of cancer deaths are caused by spread of the disease from its orginal location. This section covers the 'how' and 'why' of cancer spread. Also covered are attempts to interefere with the process in cancer patients.

Tumor-Host Interactions - There are many interactions between different cells in a tumor. This section covers some of the key cell types and the ways that they influence the growth of a tumor.

Microbiome - We are covered with (and full of) tiny organisms that influence our health for the better or worse. Learn about how these bacteria influence cancer growth and treatment responses.

The Immune System - The immune system is involved in guarding our bodies from internal and external threats, including cancer. Because of the important role of immune cells in preventing and possibly contributing to cancer, as well as the use of immune cells and products in treating cancer, the subject is treated here in detail.

Cancer in Domesicated Animals and Pets - Animals other than humans get cancer and this section examines a few types of cancer in dogs and cats.

Cancer in Wild Animals - For millions of years, wild animals have been getting cancer, including some strange ones that get spread when animals bite each other or mate.



Comentarios:

  1. Mausida

    esto es un coloso)

  2. Faubar

    Yo, lo siento, pero eso ciertamente no me conviene en absoluto. ¿Quién más puede respirar?

  3. Mazutaur

    Hmm ... incluso eso sucede.

  4. Raghib

    En lugar de la crítica, escriba las variantes.

  5. Taukree

    En mi opinión, esto es una ilusión.

  6. Mazuktilar

    Creo que estabas equivocado. Escríbeme por PM, discútelo.

  7. Elwold

    Estas equivocado. Puedo probarlo. Escribe en PM.

  8. Dailrajas

    Cuáles son las palabras correctas ... pensamiento súper, brillante

  9. Erromon

    Estaba buscando un resumen en Yandex y encontré esta página. Reuní un poco de información sobre mi tema del ensayo. Me gustaría más, y gracias por eso!



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