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¿Por qué cambia la estructura del ARN?

¿Por qué cambia la estructura del ARN?


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El ARN solo tiene una hebra, pero al igual que el ADN, está formado por nucleótidos. Las hebras de ARN son más cortas que las de ADN. El ARN a veces forma una estructura secundaria de doble hélice, pero solo de manera intermitente. ¿Por qué cambia la estructura del ARN? Vemos que el ADN tiene una estructura bien definida de doble hélice. ¿Por qué el ARN tiene que cambiar el suyo?

EDITAR - Mi enfoque principal está en esta línea "El ARN a veces forma una estructura secundaria de doble hélice, pero solo de manera intermitente".


Resumen
La mayoría de las especies de ácidos nucleicos tienen estructuras específicas (o un número limitado de estructuras alternativas) que pueden implicar una mayor o menor cantidad de doble hélice a través del apareamiento de bases complementarias. La extensión de tales componentes helicoidales depende principalmente de la disponibilidad de secuencias de bases complementarias, que obviamente es mayor para las dos cadenas distintas de un genoma de ADN o ARN bicatenario, pero también ocurre de una manera específica dentro de las especies de ARN donde el apareamiento de bases se ha conservado evolutivamente en regiones particulares.

Dos formas de interpretar "¿por qué?"
Al responder a preguntas sobre procesos y estructuras biomoleculares, creo que es importante diferenciar entre dos significados de "por qué", y los distinguiré mediante la numeración adecuada en mi respuesta.

1. El "por qué" mecanicista
Por lo general, esto es más fácil de responder objetivamente, ya que es una solicitud de Explicación físico-química de la formación de una estructura. (ARN o ARN en este caso) u operación de un proceso.
Vale la pena enfatizar que así como diferentes macromoléculas de la clase "proteína" pueden adoptar diferentes estructuras particulares - globulares o fibrosas con muchas variantes en cada una - también pueden hacerlo diferentes especies de ARN, e incluso ADN, como se describe a continuación.

2. El "por qué" funcional
Con esto me refiero a "¿qué función (es) puede cumplir una estructura en particular?".
Esto es más difícil y está plagado de peligros. Mientras que, podemos decir que la estructura de la mioglobina le permite unirse al oxígeno y liberarlo a medida que cae la presión parcial en los tejidos, con algunas macromoléculas la función de sus características estructurales puede ser menos clara. Los peligros aquí están en pensar que las sugerencias de función son hechos, y que una función particular puede solamente ser cumplido o es mejor logrado por una estructura particular o característica estructural.

Los principios físico-químicos que gobiernan la estructura de las macromoléculas.
En pocas palabras, la estructura adoptada por una macromolécula en un ambiente particular es aquel en el que tiene la energía termodinámica más baja (Energía libre de Gibbs) en ese entorno. Esta es la estructura en la que la suma de las energías de interacción individuales (generalmente enlaces de hidrógeno e interacciones de Van der Walls) es mayor.
Por tanto, una macromolécula puede adoptar estructuras alternativas cuando estas estructuras tienen energías similares, y el equilibrio entre dichas estructuras puede cambiarse por acción o interacción con otras moléculas.

Estructura (s) del ADN genómico
Genomas de ADN bicatenario (dsDNA)
1. Los ADN genómicos bicatenarios forman una estructura dúplex helicoidal antiparalela (doble hélice) principalmente porque constan de dos secuencias complementarias perfectas que permiten el máximo enlace de hidrógeno de los pares de bases A-T y G-C. La estructura helicoidal del dúplex permite maximizar las interacciones energéticas π- π de las bases apiladas.
2. La función del ADN genómico es mantener la información genética de un organismo y permitir que se transmita a las células hijas. La estructura de doble hebra protege las bases de las influencias modificadoras externas, hasta cierto punto, y permite la replicación semiconservadora de las hebras cuando una célula se divide.
Genomas de ADN monocatenario (ssDNA)
Algunos virus pequeños de bacterias y eucariotas tienen genomas de ADN monocatenario, lo que ilustra que esta función particular puede ser cumplida por diferentes estructuras.
1. Aunque la replicación de los virus ssDNA implica la producción de una hebra complementaria a la del genoma, el genoma no es de doble hélice, lo que niega la generalización de la pregunta. La simple razón de esto es que el mecanismo de replicación genera muchas más copias de la hebra de ADN genómico que la otra: ¡Se requieren secuencias de ácido nucleico complementarias para formar una doble hélice! Uno podría imaginar un ssDNA con regiones locales que podrían emparejarse entre sí, pero esto se evita por la estructura superenrollada compacta que adoptan, que es una consecuencia de su naturaleza circular cerrada.
2. La estructura compacta superenrollada de tales ADN genómicos ss (por ejemplo, φX174) es adecuada para encapsular en una cápside viral (aunque los genomas virales circulares ds también superenrollados).
La pregunta de por qué algunos virus tienen genomas de ssDNA mientras que la mayoría tienen genomas de ssDNA no es un "por qué" mecanicista ni funcional. Puede que valga la pena discutirlo, pero cae en el terreno de las hipótesis.

Estructuras de ARN genómico
1. En gran medida, las observaciones anteriores sobre la estructura del ADN genómico se aplican al ARN genómico de los virus. Los genomas de los virus dsRNA tienen una estructura dúplex helicoidal antiparalela porque dos las secuencias complementarias perfectas están disponibles en proporciones iguales a partir de la replicación. Los genomas de los virus ssRNA no tienen esta estructura porque la replicación genera principalmente un tipo de hebra. Los virus ssRNA, a diferencia de los virus ssDNA, tienen genomas lineales en lugar de circulares.
2. No tengo nada que decir sobre la relación de estas estructuras con el funcionamiento. Ambos están empaquetados en partículas virales. Ambos se pueden replicar.

Transferir ARN (ARNt)
1. La hebra simple de tRNA tiene una estructura de bucle de tallo de hoja de trébol con tres tallos cortos de doble hélice formados por el emparejamiento de bases Watson-Crick, plegados en una forma de L tridimensional por otros enlaces de hidrógeno. La secuencia de bases en el ARNt determina que este auto enlace de hidrógeno solo puede ocurrir de una manera que produzca la estructura particular.
2. El propósito del ARNt es llevar un aminoácido al ribosoma en respuesta a un codón de ARNm particular. El bucle sin enlaces de hidrógeno en un extremo de la molécula plegada contiene el anti-codón, lo que le permite interactuar con un codón de ARNm complementario; el extremo 3 'libre en el otro extremo está unido covalentemente a un aminoácido apropiado. La 'L' compacta con enlaces de hidrógeno tiene una forma que puede acomodarse en el sitio A o P del ribosoma.

ARN ribosómico (ARNr)
1. Las hebras simples de los dos ARNr principales se pliegan en un complejo de bucles de tallo formados por tramos cortos de hélices dobles internas que involucran Watson-Crick (A-U, G-C) o pares de bases G-U de enlaces de hidrógeno simples. Hay conservación de pares de bases en las regiones helicoidales, sin la conservación necesaria de bases particulares. Esto determina que se forme una estructura específica.
2. Se cree que los vástagos de doble hélice desempeñan un papel estructural en el ribosoma. Las regiones no apareadas son libres de interactuar con los diversos sustratos de síntesis de proteínas en el ribosoma, y ​​el centro catalítico está constituido por tales bases no apareadas. A este respecto, el ribosoma representa ARN catalítico en el que las regiones bicatenarias tienen un papel funcional pero las bases catalíticas deben desaparecer.

ARN mensajero (ARNm)
1. Generalmente se piensa que el ARNm carece de estructura secundaria con enlaces de hidrógeno o tiene una cantidad limitada de dicha estructura, dependiendo del ARNm particular. Esto probablemente refleja una falta general de tramos complementarios de nucleótidos en los ARNm. En los ARNm eucariotas existe una estructura secundaria significativa en el extremo 5 'de la región no traducida. Los ARN de fagos (y quizás otros ARNm) tienen regiones bicatenarias significativas.
2. Esto puede justificarse como resultado del hecho de que la función principal de las bases en el ARNm es especificar la secuencia de una proteína, y el ARNm debe ser capaz de ser traducido por el ribosoma. Las regiones de estructura secundaria que ocurren limitan esto y pueden permitir el control de la traducción. Este último punto ilustra la flexibilidad del ARN: la posibilidad de un cambio de una estructura a una alternativa. Esto solo puede ocurrir si la alternativa se vuelve más favorable energéticamente, p. Ej. desenrollando la región helicoidal en el extremo 5 'de los ARNm eucariotas'.


¿Por qué cambia la estructura del ARN? - biología

El ácido ribonucleico o ARN es un polímero de ácido nucleico que consta de monómeros de nucleótidos que desempeña varias funciones importantes en los procesos que traducen la información genética del ácido desoxirribonucleico (ADN) en productos proteicos.

El ARN actúa como mensajero entre el ADN y los complejos de síntesis de proteínas conocidos como ribosomas, forma porciones vitales de los ribosomas y actúa como una molécula transportadora esencial para los aminoácidos que se utilizarán en la síntesis de proteínas.

El ARN es muy similar al ADN, pero difiere en algunos detalles estructurales importantes: el ARN es monocatenario, mientras que el ADN es bicatenario.

Además, los nucleótidos de ARN contienen azúcares ribosa, mientras que el ADN contiene desoxirribosa y el ARN utiliza predominantemente uracilo en lugar de timina presente en el ADN.

El ARN se transcribe del ADN mediante enzimas llamadas ARN polimerasas y luego se procesa mediante otras enzimas.

El ARN sirve como plantilla para la traducción de genes en proteínas, transfiriendo aminoácidos al ribosoma para formar proteínas y también traduciendo el transcrito en proteínas.

El ARN es un polímero con un esqueleto de ribosa y fosfato y cuatro bases diferentes: adenina, guanina, citosina y uracilo.

Los tres primeros son los mismos que se encuentran en el ADN, pero en el ARN, la timina es reemplazada por uracilo como base complementaria de la adenina.

Esta base también es una pirimidina y es muy similar a la timina.

El uracilo es energéticamente menos costoso de producir que la timina, lo que puede explicar su uso en el ARN.

En el ADN, sin embargo, el uracilo se produce fácilmente mediante la degradación química de la citosina, por lo que tener timina como base normal hace que la detección y reparación de tales mutaciones incipientes sea más eficiente.

Por lo tanto, el uracilo es apropiado para el ARN, donde la cantidad es importante pero la vida útil no lo es, mientras que la timina es apropiada para el ADN, donde mantener la secuencia con alta fidelidad es más crítico.


Estructura de ADN de doble hélice

Figura 2. El ADN es una doble hélice antiparalela. La columna vertebral de fosfato (las líneas curvas) está en el exterior y las bases en el interior. Cada base interactúa con una base de la hebra opuesta. (crédito: Jerome Walker / Dennis Myts)

El ADN tiene una estructura de doble hélice (Figura 2). El azúcar y el fosfato se encuentran en el exterior de la hélice y forman la columna vertebral del ADN. Las bases nitrogenadas se apilan en el interior, como los escalones de una escalera, en pares los pares están unidos entre sí por enlaces de hidrógeno. Cada par de bases de la doble hélice está separado del siguiente par de bases por 0,34 nm.

Las dos hebras de la hélice corren en direcciones opuestas, lo que significa que el extremo de carbono 5 ′ de una hebra se enfrentará al extremo de carbono 3 ′ de su hebra correspondiente. (Esto se conoce como orientación antiparalela y es importante para la replicación del ADN y en muchas interacciones de ácidos nucleicos).

Solo se permiten ciertos tipos de emparejamiento de bases. Por ejemplo, una determinada purina solo puede emparejarse con una determinada pirimidina. Esto significa que A puede emparejarse con T y G puede emparejarse con C, como se muestra en la Figura 3. Esto se conoce como la regla complementaria básica. En otras palabras, las cadenas de ADN son complementarias entre sí. Si la secuencia de una hebra es AATTGGCC, la hebra complementaria tendría la secuencia TTAACCGG. Durante la replicación del ADN, se copia cada hebra, lo que da como resultado una doble hélice de ADN hija que contiene una hebra de ADN parental y una hebra recién sintetizada.

Pregunta de práctica

Figura 3. En una molécula de ADN de doble hebra, las dos hebras corren antiparalelas entre sí, de modo que una hebra va de 5 ′ a 3 ′ y la otra de 3 ′ a 5 ′. La columna vertebral de fosfato se encuentra en el exterior y las bases en el medio. La adenina forma enlaces de hidrógeno (o pares de bases) con timina y pares de bases de guanina con citosina.

Se produce una mutación y la citosina se reemplaza por adenina. ¿Qué impacto crees que tendrá esto en la estructura del ADN?

El ácido ribonucleico, o ARN, participa principalmente en el proceso de síntesis de proteínas bajo la dirección del ADN. El ARN suele ser monocatenario y está formado por ribonucleótidos que están unidos por enlaces fosfodiéster. Un ribonucleótido en la cadena de ARN contiene ribosa (el azúcar pentosa), una de las cuatro bases nitrogenadas (A, U, G y C) y el grupo fosfato.

Hay cuatro tipos principales de ARN: ARN mensajero (ARNm), ARN ribosómico (ARNr), ARN de transferencia (ARNt) y microARN (miARN). El primero, el ARNm, transmite el mensaje del ADN, que controla todas las actividades celulares en una célula. Si una célula requiere que se sintetice una determinada proteína, el gen de este producto se activa y el ARN mensajero se sintetiza en el núcleo. La secuencia de bases de ARN es complementaria a la secuencia codificante del ADN del que se ha copiado. Sin embargo, en el ARN, la base T está ausente y U está presente en su lugar. Si la cadena de ADN tiene una secuencia AATTGCGC, la secuencia del ARN complementario es UUAACGCG. En el citoplasma, el ARNm interactúa con los ribosomas y otra maquinaria celular (Figura 4).

Figura 4. Un ribosoma tiene dos partes: una subunidad grande y una subunidad pequeña. El ARNm se encuentra entre las dos subunidades. Una molécula de ARNt reconoce un codón en el ARNm, se une a él mediante apareamiento de bases complementarias y agrega el aminoácido correcto a la cadena de péptidos en crecimiento.

El ARNm se lee en conjuntos de tres bases conocidas como codones. Cada codón codifica un solo aminoácido. De esta manera, se lee el ARNm y se elabora el producto proteico. El ARN ribosómico (ARNr) es un componente principal de los ribosomas a los que se une el ARNm. El ARNr asegura la alineación adecuada del ARNm y los ribosomas. El ARNr del ribosoma también tiene actividad enzimática (peptidil transferasa) y cataliza la formación de enlaces peptídicos entre dos aminoácidos alineados. El ARN de transferencia (ARNt) es uno de los más pequeños de los cuatro tipos de ARN, generalmente de 70 a 90 nucleótidos de longitud. Lleva el aminoácido correcto al sitio de síntesis de proteínas. Es el apareamiento de bases entre el ARNt y el ARNm lo que permite insertar el aminoácido correcto en la cadena polipeptídica. Los microARN son las moléculas de ARN más pequeñas y su función implica la regulación de la expresión génica al interferir con la expresión de ciertos mensajes de ARNm.


Estructura de ARN

Patrick ha estado enseñando Biología AP durante 14 años y es el ganador de múltiples premios de enseñanza.

Estructura de ARN es una hebra única compuesta por nucleótidos. A diferencia del ADN, no tiene forma de doble hélice, pero contiene una serie de bases nitrogenadas (adenina, uracilo, guanina y citosina). El ARN puede formar temporalmente enlaces de hidrógeno entre bases de dos hebras.

Cuando la gente piensa en los ácidos nucleicos, normalmente piensa en el ADN, pero hay otra molécula de ARN que es igual de importante. Es el que toma la información que se almacena en el ADN y la envía a la célula para que la célula pueda utilizar esa información. El ADN es una molécula realmente larga. El ARN suele ser una molécula más corta, pero es tan importante como el ADN. Son los trabajadores los que ayudan a llevar a cabo parte de la información e instrucciones del ADN y se construye en conjunto de manera muy similar a como lo es el ADN, así que echemos un vistazo más de cerca.

Los componentes básicos que componen el ARN son los nucleótidos, al igual que el ADN. Al igual que el ADN, tiene un grupo fosfato y luego le da una fuerte carga negativa, tiene azúcares de cinco carbonos a veces llamados pentosa y algún tipo de base que contiene nitrógeno o base nitrogenada. Ahora bien, una de las diferencias a tener en cuenta entre el ADN y el ARN es qué es ese azúcar pentosa. Bueno, la desoxirribosa y la ribosa son los dos azúcares. Desoxirribosa, ¿puedes adivinar cuál la usa? ¡Tienes razón! ADN que significa ácido nucleico desoxirribosa, mientras que el ácido ribonucleico ARN usa ribosa y si miras los nombres, se ven muy similares, de hecho, si cubro el desoxi, veo la palabra ribosa, ¿qué significa eso? Bueno, esto es un aviso de ribosa aquí abajo en el segundo carbono hay un grupo OH o un grupo hidroxilo para aquellos que están haciendo Química. Si elimino ese oxígeno, es decir, lo deduzco, entonces desoxigeno esta ribosa aquí y veo que todo lo que queda es el hidrógeno, de modo que es la diferencia entre la ribosa y el azúcar desoxirribosa.

La otra diferencia que verá en la estructura de los nucleótidos es que usa la misma guanina, adenina y citosina que usa el ADN, pero en lugar de usar timina usa un tipo particular de pirimidina llamado uracilo. Ahora, para unir moléculas de ARN, funciona de la misma manera que unir moléculas de ADN. Usted toma nuestra base de fosfato y azúcar y nitrógeno, es decir, un nucleótido y trae el grupo fosfato del siguiente y une un fosfato a ese azúcar y luego lo extiende y así se enrolla con una cadena larga de nucleótidos de ARN con sus bases. sobresaliendo con los fosfatos y azúcares que forman la columna vertebral de la hebra.

Ahora estás familiarizado con esto con el ADN y sabes que el ADN a menudo se retuerce para formar la famosa doble hélice. Bueno, el ARN no puede hacer eso, pero porque sin oxígeno adicional que está en este carbono, tiende a hacerlo inestable durante largos tramos para tener una forma de doble hélice. Para porciones cortas, sin embargo, puede y la forma en que puede formar una cadena de ARN a ARN o de ARN a cadena de ADN sigue las mismas reglas de emparejamiento de bases que el ADN con mucho giro. Recuerde que el ARN no usa timina, usa uracilo. ADN si estamos uniendo ADN a ARN y tenemos una adenina de ARN aquí, esto tendría que ser una timina para el ADN, pero si estuviera haciendo un ARN a ARN donde tengo una adenina, tendré que usar uracilo, que tú abreviar u, así que si tengo mi hebra RNa aquí que & # 39s a, c, a sigo las reglas de emparejamiento de bases estándar de a to t o u, g to c, así que aquí & # 39s the c there & # 39s a guanine o g. Aquí, puse una timina para que sea bastante sencillo, se parezca mucho al ADN, solo que con esas pequeñas diferencias, una mnemotécnica o un truco para ayudarlo a recordar la diferencia clave de usar uracilo en lugar de timina es recordar qué la abreviatura de uracilo, será la letra u, así que piense en su cabeza que está en lo correcto y si es así, está en lo correcto.


Tipos de ARN

EQUINOX GRAPHICS / Science Photo Library / Getty Images

Las moléculas de ARN se producen en el núcleo de nuestras células y también se pueden encontrar en el citoplasma. Los tres tipos principales de moléculas de ARN son el ARN mensajero, el ARN de transferencia y el ARN ribosómico.

  • ARN mensajero (ARNm) juega un papel importante en la transcripción del ADN. La transcripción es el proceso en la síntesis de proteínas que implica copiar la información genética contenida en el ADN en un mensaje de ARN. Durante la transcripción, ciertas proteínas llamadas factores de transcripción desenrollan la hebra de ADN y permiten que la enzima ARN polimerasa transcriba solo una hebra de ADN. El ADN contiene las cuatro bases de nucleótidos adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T) que están emparejadas (A-T y C-G). Cuando la ARN polimerasa transcribe el ADN en una molécula de ARNm, la adenina se empareja con el uracilo y la citosina se empareja con la guanina (A-U y C-G). Al final de la transcripción, el ARNm se transporta al citoplasma para completar la síntesis de proteínas.
  • Transferir ARN (ARNt) juega un papel importante en la parte de traducción de la síntesis de proteínas. Su trabajo es traducir el mensaje dentro de las secuencias de nucleótidos del ARNm en secuencias de aminoácidos específicas. Las secuencias de aminoácidos se unen para formar una proteína. El ARN de transferencia tiene la forma de una hoja de trébol con tres lazos de horquilla. Contiene un sitio de unión de aminoácidos en un extremo y una sección especial en el bucle central llamada sitio anticodón. El anticodón reconoce un área específica en el ARNm llamada codón. Un codón consta de tres bases continuas de nucleótidos que codifican un aminoácido o señalan el final de la traducción. El ARN de transferencia junto con los ribosomas leen los codones del ARNm y producen una cadena polipeptídica. La cadena polipeptídica sufre varias modificaciones antes de convertirse en una proteína completamente funcional.
  • ARN ribosómico (ARNr) es un componente de los orgánulos celulares llamados ribosomas. Un ribosoma consta de proteínas ribosómicas y ARNr. Los ribosomas se componen típicamente de dos subunidades: una subunidad grande y una subunidad pequeña. Las subunidades ribosómicas son sintetizadas en el núcleo por el nucleolo. Los ribosomas contienen un sitio de unión para el ARNm y dos sitios de unión para el ARNt ubicados en la subunidad ribosómica grande. Durante la traducción, una pequeña subunidad ribosómica se une a una molécula de ARNm. Al mismo tiempo, una molécula de ARNt iniciadora reconoce y se une a una secuencia de codones específica en la misma molécula de ARNm. Luego, una gran subunidad ribosómica se une al complejo recién formado. Ambas subunidades ribosómicas viajan a lo largo de la molécula de ARNm traduciendo los codones del ARNm en una cadena polipeptídica a medida que avanzan. El ARN ribosómico es responsable de crear los enlaces peptídicos entre los aminoácidos en la cadena polipeptídica. Cuando se alcanza un codón de terminación en la molécula de ARNm, el proceso de traducción finaliza. La cadena polipeptídica se libera de la molécula de ARNt y el ribosoma se vuelve a dividir en subunidades grandes y pequeñas.

Por qué una hélice adicional se convierte en una tercera rueda en biología celular

Todos los estudiantes de biología de la escuela secundaria saben que la estructura del ADN es una doble hélice, pero después de que el ADN se convierte en ARN, las partes del ARN comúnmente también se pliegan en la misma forma de escalera de caracol.

En un giro científico literal, los investigadores están encontrando ejemplos de una tercera hebra que se envuelve alrededor del ARN como una serpiente, una estructura que rara vez se encuentra en la naturaleza. Los investigadores han descubierto recientemente evidencia de una triple hélice que se forma al final de MALAT1, una hebra de ARN que no codifica proteínas. La becaria postdoctoral de Yale Jessica Brown y sus colegas que trabajan en los laboratorios de Joan A. Steitz y Thomas A. Steitz describen los vínculos que mantienen la estructura de una rara triple hélice.

Esta hebra adicional de ARN, que se ve en la película adjunta, evita la degradación de MALAT1. La formación de una triple hélice explica cómo MALAT1 se acumula a niveles muy altos en las células cancerosas, lo que permite que MALAT1 promueva la metástasis del cáncer de pulmón y probablemente otros cánceres.

El trabajo se publica en la revista Naturaleza Biología Molecular y Estructural.


La estructura del ARN

Hay un segundo ácido nucleico en todas las células llamado ácido ribonucleico o ARN. Como el ADN, el ARN es un polímero de nucleótidos. Cada uno de los nucleótidos del ARN está formado por una base nitrogenada, un azúcar de cinco carbonos y un grupo fosfato. En el caso del ARN, el azúcar de cinco carbonos es ribosa, no desoxirribosa. La ribosa tiene un grupo hidroxilo en el carbono 2 & # 8242, a diferencia de la desoxirribosa, que sólo tiene un átomo de hidrógeno (Figura 4).

Figura 4: La diferencia entre la ribosa que se encuentra en el ARN y la desoxirribosa que se encuentra en el ADN es que la ribosa tiene un grupo hidroxilo en el carbono 2 & # 8242

Los nucleótidos de ARN contienen las bases nitrogenadas adenina, citosina y guanina. Sin embargo, no contienen timina, que en su lugar se reemplaza por uracilo, simbolizado por un ARN & # 8220U & # 8221 existe como una molécula monocatenaria en lugar de una hélice bicatenaria. Los biólogos moleculares han nombrado varios tipos de ARN en función de su función. Estos incluyen ARN mensajero (ARNm), ARN de transferencia (ARNt) y ARN ribosómico (ARNr), moléculas que participan en la producción de proteínas a partir del código de ADN.


Estructura y dinámica del ARN: el doble golpe en la lucha contra COVID-19

Todos conocemos muy bien el COVID-19 y, a estas alturas, la mayoría de la gente ha visto imágenes de la proteína de pico que forma la interacción de "apretón de manos" entre el virus y las células huésped y es la base de dos nuevas vacunas. El virus COVID-19 está hecho de ARN, que fabrica la proteína de pico y todas las demás proteínas que le permiten sobrevivir. ¿Qué pasaría si los científicos pudieran apuntar al ARN en el virus antes incluso de que comience el proceso de fabricación? Ahí es donde se centra mi trabajo, en torno al ARN viral de COVID-19.

Antes de que se puedan construir las proteínas que infectan las células, el ribosoma, el lugar donde se juntan las proteínas dentro de una célula, debe leer el ARN viral, que contiene los planos para producir proteínas esenciales para la replicación viral. Partes del ARN viral forman estructuras flexibles que regulan la capacidad de leerlo y crear proteínas a partir de él. Si podemos desarrollar fármacos que interfieran con la formación de estas estructuras de ARN, el virus no puede funcionar. En mi trabajo en el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST), utilizo simulaciones por computadora para predecir cómo se ven estas estructuras de ARN y cómo se mueven para obtener una mejor comprensión de cómo pueden ser atacadas por los medicamentos.

Las estructuras de ARN son difíciles de predecir en comparación con las estructuras de proteínas por algunas razones. Tenemos mapas en 3D de muchas más proteínas (¡unas 40 veces más!) De todo tipo de organismos, por lo que los algoritmos para predecir estructuras de ARN comienzan con mucha menos información sobre cómo podrían verse. Esto se debe a que puede ser difícil trabajar con ARN experimentalmente, por lo que hay menos herramientas disponibles, a un costo más alto y la generación de datos a partir de experimentos lleva mucho tiempo. Además, el ARN puede ser muy flexible (también conocido como "dinámico"), lo que agrega complejidad a la predicción. Con frecuencia, la misma pieza de ARN puede formar múltiples estructuras, y las tomamos en cuenta para crear un conjunto, un grupo visto como un todo en lugar de como partes únicas e individuales.

Estamos viendo el ARN en una sección del genoma viral de COVID-19 que establece la traducción, que es el proceso de leer el ARN para crear las proteínas que el virus necesita para sobrevivir. Específicamente, dos regiones cortas llamadas Stem Loop 2 y Stem Loop 3 (SL2 y SL3) contienen partes importantes del ARN que interactúan con otras partes del ARN para controlar la fabricación (expresión) de proteínas. Se llaman bucles de tallo porque la secuencia genética - repeticiones de las "letras" C, U, A, G - empareja CG y AU al principio y al final de la secuencia en una hélice para formar un tallo en forma de escalera, mientras que el la parte media de la secuencia restante no se empareja en un bucle. El ARN en SL2 tiene la misma secuencia genética que el SL2 en el coronavirus SARS-CoV-1, el virus que causó el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) a principios de la década de 2000.

Entonces planteamos la hipótesis de que el SL2 en el virus COVID-19 debe adoptar la misma estructura 3D que se encuentra en el virus SARS anterior. Sin embargo, las predicciones computacionales, que intentan hacer coincidir secuencias con partes de estructuras de ARN ya determinadas, generaron estructuras 3D muy diferentes del ARN de SL2 de SARS-CoV-1 informado. Queríamos averiguar si eso cambiaría utilizando una predicción computacional más avanzada.

Usando simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos, donde modelamos explícitamente el ARN, el agua y los iones que estarían presentes en el entorno celular, encontramos que el ARN se reorganiza rápidamente para hacer coincidir la estructura del bucle de ARN de SARS-CoV-1 con la misma secuencia. . Esto muestra que la dinámica molecular de todos los átomos puede ajustar las predicciones aproximadas anteriores que podrían no mostrar los detalles finos de la estructura y resolver la dinámica del ARN. Y esto significa que podemos usarlo para predecir detalles de algo sobre lo que no tenemos ninguna otra información: una predicción ciega.

Por ejemplo, SL3 es otra pieza corta del ARN viral que creemos forma un bucle. En muchos genomas de coronavirus, aquí hay algo llamado secuencia líder reguladora de la transcripción. Esta secuencia líder reguladora de la transcripción ayuda a controlar la expresión de proteínas. Algunos virus tienen esta pieza de ARN desestructurada o flexible y capaz de adoptar muchas formas diferentes, mientras que otros virus, como el que causa el COVID-19, tienen esta parte del ARN estructurada o rígida y resistente a la ingesta. en diferentes formas. Esta estructura de ARN también debería romperse fácilmente para que haga su trabajo e interactúe con otras partes del ARN, lo que hace que sea importante predecir su dinámica si vamos a intentar cambiarlas.

Las simulaciones de SL3 nos muestran que es muy flexible y adopta muchas estructuras diferentes. De vez en cuando, un ión de potasio se une a SL3 y estabiliza una estructura particular, creando un andamio para que la región que estamos mirando pueda ser reconocida por el ARN desde más lejos. Esto permite que el ARN en esta región tenga suficiente estructura para activar la lectura, al tiempo que facilita la eliminación de la estructura para que la lectura pueda progresar sin problemas. Puede imaginarlo como un puente levadizo, que debe estar hacia abajo para que los automóviles pasen sobre él y hacia arriba para que los barcos pasen por debajo de él; como el SL3 RNA, ambas orientaciones son esenciales para su trabajo.

Sabemos que las simulaciones por computadora que utilizamos dan como resultado modelos que son precisos porque están cerca de estructuras que realmente hemos visto en experimentos de laboratorio. Al tener confianza en los métodos de simulación por computadora, podemos extenderlos a otras partes del ARN. La predicción computacional SL3 vincula la estructura del ARN con la función conocida de cómo se controla la transcripción. El uso de la dinámica molecular para vincular y predecir la estructura y la función es el objetivo de estos métodos computacionales.

La predicción de la estructura del ARN también es importante para desarrollar medicamentos y vacunas en los que el ARN es en sí mismo el "ingrediente activo", como en las vacunas Pfizer y Moderna COVID-19. En estas vacunas, el ARN necesita interactuar con otros "ingredientes" para unirse en una formulación que pueda llevar el ARN a las células en la cantidad de tiempo adecuada, lo que permite que su código sea leído por la maquinaria celular, mientras permanece estable en viales en la clínica a temperaturas razonables. Al comprender la estructura y la función, podemos diseñar la estabilidad en los productos farmacéuticos, optimizando las preocupaciones de fabricación posteriores, como evitar temperaturas de almacenamiento extremadamente frías, por ejemplo.

Estamos usando simulaciones por computadora y dinámica molecular de todos los átomos para predecir cómo interactúan estas piezas y cómo podemos cambiar los ingredientes para ayudar a hacer vacunas estables. Esto amplía el trabajo realizado bajo la Iniciativa de Biofabricación del NIST, un programa que hasta la fecha se ha centrado en gran medida en medidas y estándares para apoyar el desarrollo de fármacos basados ​​en proteínas, a plataformas de fármacos basados ​​en ARN. Dados los desafíos técnicos, el costo y el tiempo necesarios para el trabajo experimental exploratorio en el desarrollo de plataformas de fármacos basadas en ARN, la aplicación de algoritmos computacionales rápidos para realizar la caracterización biofísica que es fundamental para nuestro trabajo en el NIST se puede utilizar para ahorrar tiempo y dinero a las partes interesadas. y para ayudar a acelerar la entrega al público de estos medicamentos que salvan vidas.


Disponibilidad de datos

Las estructuras generadas durante el estudio actual se han depositado en el Banco Mundial de Datos de Proteínas con los códigos de acceso 6R9I (apo), 6R9J (A7unido), 6R9M (unido a AAGGAA), 6R9O (unido a AAGGA), 6R9P (unido a AAUUAA) y 6R9Q (unido a AACCAA). Datos fuente de las Figs. 1b – e, 2b – d, 4c, 5a y 7b y las Figs. Suplementarias. 1e, f, 2a, 6e – gy 7a, b están disponibles en forma tabular con el documento en línea. Datos fuente de las Figs. 1a, 2a y 6a – h están disponibles en el Conjunto de datos suplementarios 1 con el documento en línea. Todos los geles anotados están disponibles en Mendeley (https://doi.org/10.17632/zkfsh9nftk.1). Todos los demás datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.


Los pulpos y los calamares pueden reescribir su ARN. ¿Es por eso que son tan inteligentes?

Cuando Inky el pulpo escapó de su tanque en el Acuario Nacional de Nueva Zelanda en abril de 2016, se retorció a través de una tubería de drenaje de seis pulgadas de ancho y se escabulló hacia el Pacífico. He stole more than a few human hearts along the way, too. Inky fans celebrated the animal that outwitted the aquarium: “Please watch out — he is heavily armed,” one commentator quipped.

The intelligence of octopuses goes far beyond escape artistry. They can unscrew glass jars from the inside and solve other complex mechanical problems. They play. Some are capable of body-contorting mimicry. All of this is to say that cephalopods — the spineless, many-legged creatures including octopuses and cuttlefish — stand out among their fellow mollusks. Pity in comparison the oyster, a mollusk that, sadly, doesn't even have a proper brain.

Cephalopods are unusual not only because they solve puzzles and clams cannot. Squids, cuttlefish and octopuses do not follow the normal rules of genetic information, according to research published Thursday in the journal Cell. Their RNA is extensively rewritten, particularly the codes for proteins found in the animals' neurons.


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