Información

11.4B: Interferones - Biología

11.4B: Interferones - Biología


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Objetivos de aprendizaje

  • Identificar interferones y sus efectos.

Los interferones (IFN) son proteínas producidas y liberadas por las células huésped en respuesta a la presencia de patógenos como virus, bacterias, parásitos o células tumorales. Los IFN pertenecen a la gran clase de glicoproteínas conocidas como citocinas. Los interferones reciben su nombre de su capacidad para "interferir" con la replicación viral dentro de las células huésped. Los IFN tienen otras funciones: activan las células inmunitarias, como las células asesinas naturales y los macrófagos, aumentan el reconocimiento de la infección o las células tumorales regulando positivamente la presentación de antígenos a los linfocitos T y aumentan la capacidad de las células huésped no infectadas para resistir una nueva infección por virus. Ciertos síntomas, como dolor muscular y fiebre, están relacionados con la producción de IFN durante la infección.

Se han identificado unos diez IFN distintos en mamíferos; siete de estos se han descrito para humanos. Por lo general, se dividen en tres clases de IFN: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III. Los IFN que pertenecen a todas las clases de IFN son muy importantes para combatir las infecciones virales.

Según el tipo de receptor a través del cual envían señales, los interferones humanos se han clasificado en tres tipos principales:

  • Interferón tipo I: todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor de superficie celular específico, conocido como receptor de IFN-α (IFNAR), que consta de cadenas de IFNAR1 e IFNAR2. Los interferones de tipo I presentes en los seres humanos son IFN-α, IFN-β e IFN-ω.
  • Interferón tipo II: se unen a IFNGR que constan de cadenas IFNGR1 e IFNGR2. En humanos, este es IFN-γ.
  • Interferón tipo III: envían señales a través de un complejo receptor que consta de IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). La aceptación de esta clasificación es menos universal que la del tipo I y el tipo II y, a diferencia de los otros dos, actualmente no está incluida en Encabezados de materias médicas.

Efectos de los interferones

Todos los interferones comparten varios efectos comunes; son agentes antivirales y pueden combatir tumores. A medida que una célula infectada muere a causa de un virus citolítico, se liberan partículas virales que pueden infectar las células cercanas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas, conocidas colectivamente como genes estimulados por interferón (ISG), que tienen funciones en la lucha contra los virus. También limitan la propagación viral al aumentar la actividad de p53, que mata las células infectadas por el virus al promover la apoptosis. El efecto del IFN sobre p53 también está relacionado con su función protectora contra ciertos cánceres. Otra función de los interferones es regular al alza las principales moléculas del complejo de histocompatibilidad, MHC I y MHC II, y aumentar la actividad inmunoproteasómica. Los interferones, como el interferón gamma, activan directamente otras células inmunitarias, como los macrófagos y las células asesinas naturales. Los interferones pueden inflamar la lengua y causar disfunción en las células de las papilas gustativas, reestructurando o matando las papilas gustativas por completo.

Al interactuar con sus receptores específicos, los IFN activan los complejos transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT). Los STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmunológico. Algunas STAT se activan tanto con IFN de tipo I como de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STAT únicos.

La activación de STAT inicia la vía de señalización celular mejor definida para todos los IFN, la vía de señalización clásica de Janus quinasa-STAT (JAK-STAT). En esta vía, las JAK se asocian con los receptores de IFN y, tras el compromiso del receptor con el IFN, fosforilan tanto STAT1 como STAT2. Como resultado, se forma un complejo del factor 3 del gen estimulado por IFN (ISGF3), que contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9, y se mueve hacia el núcleo celular. Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias de nucleótidos específicas llamadas elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) en los promotores de ciertos genes, conocidos como genes ISG estimulados por IFN. La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por la señalización de IFN a estos elementos reguladores específicos induce la transcripción de esos genes. Interferome es una base de datos en línea curada de ISG (www.interferome.org). Además, los homodímeros o heterodímeros STAT se forman a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización de IFN; estos dímeros inician la transcripción génica uniéndose a elementos del sitio activado por IFN (GAS) en los promotores génicos. Los IFN de tipo I pueden inducir la expresión de genes con elementos ISRE o GAS, pero la inducción de genes por IFN de tipo II solo puede ocurrir en presencia de un elemento GAS.

Además de la vía JAK-STAT, los IFN pueden activar varias otras cascadas de señalización. Tanto los IFN de tipo I como los de tipo II activan un miembro de la familia CRK de proteínas adaptadoras llamado CRKL, un adaptador nuclear para STAT5 que también regula la señalización a través de la vía C3G / Rap1. Los IFN de tipo I activan además la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAP quinasa) para inducir la transcripción de genes. Los efectos antivirales y antiproliferativos específicos de los IFN de tipo I son el resultado de la señalización de la cinasa MAP p38. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) también está regulada por los IFN de tipo I y II. PI3K activa la quinasa 1 P70-S6, una enzima que aumenta la síntesis de proteínas y la proliferación celular; fosforilatos de la proteína ribosómica s6, que participa en la síntesis de proteínas; y fosforila una proteína represora de la traducción denominada proteína 1 de unión al factor 4E de iniciación de la traducción eucariota (EIF4EBP1) para desactivarla.

Puntos clave

  • Los interferones reciben su nombre de su capacidad para "interferir" con la replicación viral dentro de las células huésped.
  • Los IFN se dividen en tres clases: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III.
  • Los IFN activan las células inmunitarias (células asesinas naturales y macrófagos), aumentan el reconocimiento de la infección y las células tumorales regulando positivamente la presentación de antígenos a los linfocitos T y aumentan la capacidad de las células huésped no infectadas para resistir una nueva infección por virus.

Términos clave

  • Interferones: Los interferones (IFN) son proteínas producidas y liberadas por las células huésped en respuesta a la presencia de patógenos como virus, bacterias, parásitos o células tumorales. Permiten la comunicación entre células para activar las defensas protectoras del sistema inmunológico que erradican patógenos o tumores.
  • patógenos: Un patógeno o agente infeccioso (coloquialmente conocido como germen) es un microorganismo (en el sentido más amplio, como un virus, bacteria, prión u hongo) que causa enfermedad en su huésped. El huésped puede ser un animal (incluidos los seres humanos), una planta o incluso otro microorganismo.
  • células inmunes: Los glóbulos blancos, o leucocitos, son células del sistema inmunológico involucradas en la defensa del cuerpo contra enfermedades infecciosas y materiales extraños.

Grupo Líderes en Inteligencia Comercial Farmacéutica (LPBI)

Pfizer compra Array BioPharma por $ 11.4 mil millones para reforzar sus ofertas de oncología

Reportero: Stephen J. Williams, PhD

Tres años después de comprar Medivation por $ 14.3 mil millones, Pfizer está de regreso con otro importante acuerdo de fusiones y adquisiciones. Y una vez más, apuesta por la oncología.

En el primer gran acuerdo de M & ampA bajo el nuevo CEO Albert Bourla, Pfizer acordó comprar al especialista en oncología Array BioPharma por un valor total de aproximadamente $ 11,4 mil millones, dieron a conocer las dos compañías el lunes. La oferta de 48 dólares por acción representa una prima de alrededor del 62% sobre el precio de cierre de las acciones de Array el viernes.

Con la adquisición, Pfizer reforzará su oferta de oncología con dos medicamentos comercializados, el inhibidor de MEK Mektovi y el inhibidor de BRAF Braftovi, que están aprobados como un tratamiento combinado para el melanoma y recientemente arrojaron resultados positivos en el cáncer de colon.

La compra mejorará la "trayectoria de crecimiento a largo plazo" del negocio de medicamentos innovadores de Pfizer, dijo Bourla en un comunicado el lunes, calificando a Mektovi-Braftovi como "una franquicia potencialmente líder en la industria para el cáncer colorrectal".

En un análisis intermedio reciente de un ensayo en cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF, el par, utilizado en conjunto con Eli Lilly y Merck KGaA & # 8217s Erbitux, produjo un beneficio en el 26% de los pacientes, frente al 2% al que ayudó la quimioterapia. El combo también mostró que podría reducir el riesgo de muerte en un 48%. Los analistas de SVB Leerink en ese momento calificaron los datos de "extremadamente convincentes".

En este momento, uno de cada tres pacientes nuevos con melanoma metastásico mutado está recibiendo el combo, a pesar de ser el tercero en el mercado detrás de los combos de Roche y Novartis, dijo Andy Schmeltz, presidente global de oncología de Pfizer, durante una sesión informativa para inversionistas el lunes.

Se está estudiando en más de 30 estudios clínicos en varias indicaciones de tumores sólidos. En el futuro, Pfizer cree que la combinación podría usarse potencialmente en el entorno adyuvante para prevenir la recurrencia del tumor después de la cirugía, dijo el director científico de Pfizer, Mikael Dolsten, en la llamada. La compañía también está interesada en saber cómo podría combinarse con el propio PD-1 de investigación de Pfizer, dijo, ya que el combo ya está en estudios con otros PD-1 / L1.

Pero como han dicho anteriormente los ejecutivos de Pfizer, la estrategia de desarrollo comercial actual de la compañía ya no se centra en agregar ingresos “ahora o pronto”, sino en fortalecer la cartera de Pfizer # 8217 con activos en etapas anteriores. Y Array también puede ayudar allí.

“Estamos muy entusiasmados con el impresionante historial de Array en el descubrimiento y desarrollo exitoso de pequeñas moléculas y terapias dirigidas contra el cáncer”, dijo Dolsten en un comunicado.

Además de Mektovi y Braftovi, Array tiene una larga lista de medicamentos sin licencia que podrían generar grandes regalías con el tiempo. Por ejemplo, Vitrakvi, el primer fármaco en obtener una aprobación inicial de la FDA en tumores con una característica molecular particular independientemente de su ubicación, fue inicialmente autorizado a Loxo Oncology, que Eli Lilly adquirió por $ 8 mil millones, pero fue adquirido por Bayer hambriento de oleoductos. Hay otros medicamentos con licencia para empresas como AstraZeneca, Roche, Celgene, Ono Pharmaceutical y Seattle Genetics, entre otros.

Esos fármacos también son una manifestación de la sólida capacidad de investigación de Array. Para mantener a los científicos de Array haciendo lo que mejor saben hacer, Pfizer mantiene un equipo de 100 personas en Colorado como una unidad de investigación independiente junto con los centros existentes de Pfizer, dijo Schmeltz.

Pfizer cuenta con Array para aumentar su liderazgo en cáncer de mama, un área defendida por Ibrance, y cáncer de próstata, el gigante farmacéutico comercializa Xtandi, asociado con Astellas. Para 2018, los ingresos de la cartera de oncología de Pfizer aumentaron a $ 7,20 mil millones, frente a $ 6,06 mil millones en 2017, principalmente gracias a esos dos medicamentos.

Acerca de Array BioPharma

Array comercializa cápsulas de BRAFTOVI® (encorafenib) en combinación con tabletas de MEKTOVI® (binimetinib) para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con BRAF V600E o BRAF La mutación V600K en los Estados Unidos y con socios en otros mercados importantes del mundo. * Los programas clínicos principales de Array & # 8217, encorafenib y binimetinib, se están investigando en más de 30 ensayos clínicos en una serie de indicaciones de tumores sólidos, incluido un ensayo de fase 3 en BRAF-Cáncer colorrectal metastásico mutante. La cartera de Array incluye varios programas adicionales que están siendo avanzados por Array o los titulares de licencias actuales, incluidos los siguientes programas actualmente en pruebas de registro: selumetinib (asociado con AstraZeneca), LOXO-292 (asociado con Eli Lilly), ipatasertib (asociado con Genentech), tucatinib (asociado con Seattle Genetics) y ARRY-797. Vitrakvi® (larotrectinib, asociado con Bayer AG) está aprobado en los Estados Unidos y Ganovo® (danoprevir, asociado con Roche) está aprobado en China.

Otros artículos importantes de los acuerdos de fusión y adquisición de Pfizer en este diario de acceso abierto incluyen:

De la talidomida a Revlimid: Celgene a Bristol Myers y posiblemente a Pfizer Una selección de acuerdos, descubrimientos y el estado de la industria farmacéutica

Pfizer está cerca de un acuerdo de compra de Allergan, pero ¿lo permitirá la Fed?

Pfizer ofrece garantías legales sobre la oferta de AstraZeneca

Recreación del modelo de las grandes empresas farmacéuticas mediante acuerdos transformacionales para acelerar las innovaciones: licencias frente a invenciones internas


RESUMEN

La presente divulgación proporciona un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a NaPi2b (tal como un conjugado anticuerpo-polímero-fármaco dirigido a NaPi2b) que es biodegradable, biocompatible y exhibe una alta carga de fármaco así como unión específica a la región extracelular de SLC34A2. Los conjugados de anticuerpo-fármaco dirigidos a NaPi2b (por ejemplo, conjugados de anticuerpo-polímero-fármaco dirigidos a NaPi2b) proporcionados en este documento incluyen un anticuerpo que reconoce específicamente NaPi2b, también conocido como proteína transportadora de fosfato dependiente de sodio 2B. Los anticuerpos usados ​​en los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a NaPi2b descritos en este documento pueden incluir o también pueden incluir aquellos que son capaces y útiles para modular, bloquear, inhibir, reducir, antagonizar, neutralizar o interferir de otro modo con al menos una actividad biológica de NaPi2b. Los anticuerpos descritos en el presente documento también incluyen anticuerpos que se unen a NaPi2b soluble.

En algunas realizaciones, el anticuerpo dirigido a NaPi2b descrito en este documento puede conectarse con un agente para formar un conjugado. En algunas realizaciones, el agente es un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el agente es un agente antineoplásico. En algunas realizaciones, el agente es una toxina o un fragmento de la misma. En algunas realizaciones, el agente es (a) un compuesto de auristatina (b) un compuesto de caliqueamicina (c) un compuesto de duocarmicina (d) SN38, (e) una pirrolobenzodiazepina (f) un compuesto de vinca (g) un compuesto de tubulisina (h) un compuesto de camptotecina no natural (i) un compuesto de maitansinoide (j) un fármaco de unión al ADN (k) un inhibidor de quinasa (1) un inhibidor de MEK (m) un inhibidor de KSP (n) un inhibidor de topoisomerasa (o) un alquilante de ADN fármaco (p) un inhibidor de la ARN polimerasa o análogos del mismo. En algunas realizaciones, el agente se conjuga con el anticuerpo dirigido a NaPi2b mediante un enlazador. En algunas realizaciones, el enlazador es un enlazador escindible. En algunas realizaciones, el enlazador es un enlazador no escindible. En algunas realizaciones, el agente es cualquiera de las toxinas descritas en este documento.

En un aspecto, el conjugado de anticuerpo dirigido a NaPi2b descrito en este documento incluye un anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado, conectado directa o indirectamente a uno o más agentes terapéuticos o de diagnóstico ("D"). En algunas realizaciones, el conjugado de anticuerpo dirigido a NaPi2b también incluye uno o más armazones poliméricos conectados al anticuerpo, en los que cada uno de los uno o más D está conectado independientemente al anticuerpo mediante uno o más armazones poliméricos.

En algunas realizaciones, cada uno de los uno o más armazones poliméricos que están conectados al anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b, independientemente, comprende poli (1-hidroximetiletilen hidroximetilformal) (PHF), por ejemplo, PHF que tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 2 kDa hasta aproximadamente 40 kDa.

En algunas realizaciones, cada uno de los uno o más armazones poliméricos independientemente es de Fórmula (Ic):

L D1 es un resto que contiene carbonilo

es independientemente un primer enlazador que contiene un enlace biodegradable de modo que cuando el enlace se rompe, D se libera en forma activa para su efecto terapéutico pretendido y el

entre L D1 y D denota unión directa o indirecta de D a L D1

es independientemente un segundo enlazador que aún no está conectado al anticuerpo aislado, en el que L P2 es un resto que contiene un grupo funcional que aún debe formar un enlace covalente con un grupo funcional del anticuerpo aislado y el

entre L D1 y L P2 denota unión directa o indirecta de L P2 a L D1, y cada aparición del segundo enlazador es distinta de cada aparición del primer enlazador

es independientemente un tercer enlazador que conecta cada andamio polimérico que lleva D al anticuerpo aislado en el que el terminal

unido a L P2 denota la unión directa o indirecta de L P2 al anticuerpo aislado tras la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional de L P2 y un grupo funcional del anticuerpo aislado y cada aparición del tercer enlazador es distinta de cada aparición de el primer enlazador

m es un número entero de 1 a aproximadamente 300,

metro1 es un número entero de 1 a aproximadamente 140,

metro2 es un número entero de 1 a aproximadamente 40,

metro3 es un número entero de 0 a aproximadamente 18,

metro4 es un número entero de 1 a aproximadamente 10

la suma de m, m1, m2, m3, y M4 varía de aproximadamente 15 a aproximadamente 300 y el número total de L P2 conectadas al anticuerpo aislado es 10 o menos.

El conjugado descrito en este documento puede incluir una o más de las siguientes características:

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b tiene un peso molecular de 40 kDa o más (por ejemplo, 60 kDa o más, 80 kDa o más, 100 kDa o más, 120 kDa o más, 140 kDa o más). mayor, 160 kDa o mayor, 180 kDa o mayor, o 200 kDa o mayor, o aproximadamente 40-200 kDa, 40-180 kDa, 40-140 kDa, 60-200 kDa, 60-180 kDa, 60-140 kDa, 80-200 kDa, 80-180 kDa, 80-140 kDa, 100-200 kDa, 100-180 kDa, 100-140 kDa o 140-150 kDa). En algunas realizaciones, el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b o cualquier anticuerpo de la divulgación, incluyendo, a modo de ejemplo no limitante, el anticuerpo XMT 1535 y el anticuerpo 10H1.11.4B descritos en el presente documento.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b se une específicamente a un epítopo de NaPi2b humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo aislado se une específicamente a un epítopo en el dominio extracelular de NaPi2b humano.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado es el anticuerpo XMT 1535 y / o el anticuerpo 10H1.11.4B descrito en el presente documento, así como sus biosimilares. Alternativamente, el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo que se une al mismo epítopo y / o bloquea de forma cruzada un anticuerpo de la divulgación o biosimilares del mismo. Estos anticuerpos se denominan respectivamente en el presente documento "anticuerpos NaPi2b" o "anticuerpos dirigidos a NaPi2b". Los anticuerpos NaPi2b incluyen anticuerpos monoclonales completamente humanos, así como anticuerpos monoclonales humanizados y anticuerpos quiméricos. Estos anticuerpos muestran especificidad por el NaPi2b humano y pueden modular, bloquear, inhibir, reducir, antagonizar, neutralizar o interferir de otro modo con al menos una actividad de NaPi2b.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado es un anticuerpo monoclonal.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b es un anticuerpo monoclonal de conejo, ratón, quimérico, humanizado o completamente humano.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado es un isotipo IgG. En algunas realizaciones, el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado es un isotipo IgG1.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 1 (CDRH1) que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 2 (CDRH2) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) y una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 3 ( CDRH3) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos GETARATFAY (SEQ ID NO : 7). Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena ligera variable 1 (CDRL1) que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) una región determinante de complementariedad de cadena ligera variable 2 (CDRL2) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) y una región 3 determinante de complementariedad de cadena ligera variable ( CDRL3) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos QQYSKLPLT (SEQ ID NO : 10).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una CDRH1 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98% , 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) una CDRH2 que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 % 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) una CDRH3 que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96 %, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos GETARATFAY (SEQ ID NO: 7) una CDRL1 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) una CDRL2 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) y una CDRL3 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92% , 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 1 (CDRH1) que comprende la secuencia de aminoácidos GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 2 (CDRH2 ) que comprende la secuencia de aminoácidos AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) y una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 3 (CDRH3) que comprende la secuencia de aminoácidos GETARATFAY (SEQ ID NO: 7). Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena ligera variable 1 (CDRL1) que comprende la secuencia de aminoácidos SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) una región 2 determinante de complementariedad de cadena ligera variable (CDRL2). ) que comprende la secuencia de aminoácidos YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) y una región 3 determinante de la complementariedad de la cadena ligera variable (CDRL3) que comprende la secuencia de aminoácidos QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado incluye una CDRH1 que comprende la secuencia de aminoácidos GYTFTGYNIH (SEC ID NO: 5) una CDRH2 que comprende la secuencia de aminoácidos AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEC ID NO: 6) una CDRH3 variable que comprende la secuencia de aminoácidos GETARATFAY (SEC ID NO: 7) una CDRL1 que comprende la secuencia de aminoácidos SASQDIGNFLN (SEC ID NO: 8) una CDRL2 que comprende la secuencia de aminoácidos YTSSLYS (SEC ID NO: 9) y una CDRL3 que comprende la secuencia de aminoácidos QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región de cadena pesada variable (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96 %, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región de cadena ligera variable (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región VH que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98 %, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, y una región VL que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96% , 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado incluye una región de cadena pesada variable (VH) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, los anticuerpos usados ​​en los conjugados anticuerpo-fármaco divulgados en el presente documento, los mismos utilizados en los conjugados anticuerpo-fármaco descritos en el presente documento incluyen una región de cadena ligera variable (VL) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado incluye una región VH que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 y una región VL que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98 %, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91% , 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98 %, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96% , 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una cadena ligera. que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado incluye una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 1 (CDRH1) que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 2 (CDRH2) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) y una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 3 ( CDRH3) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO : 20). Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena ligera variable 1 (CDRL1) que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) una región determinante de complementariedad de cadena ligera variable 2 (CDRL2) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) y una región 3 determinante de complementariedad de cadena ligera variable ( CDRL3) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos FQGSFNPLT (SEQ ID NO : 23).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una CDRH1 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98% , 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) una CDRH2 que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97 % 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) una CDRH3 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96 %, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20) una CDRL1 que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) una CDRL2 que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) y una CDRL3 que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 1 (CDRH1) que comprende la secuencia de aminoácidos GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) una región 2 determinante de complementariedad de cadena pesada variable (CDRH2 ) que comprende la secuencia de aminoácidos ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) y una región determinante de complementariedad de cadena pesada variable 3 (CDRH3) que comprende la secuencia de aminoácidos ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20). Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región determinante de complementariedad de cadena ligera variable 1 (CDRL1) que comprende la secuencia de aminoácidos RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) una región 2 determinante de complementariedad de cadena ligera variable (CDRL2). ) que comprende la secuencia de aminoácidos RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) y una región 3 determinante de la complementariedad de la cadena ligera variable (CDRL3) que comprende la secuencia de aminoácidos FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo dirigido a NaPi2b aislado incluye una CDRH1 que comprende la secuencia de aminoácidos GFSFSDFAMS (SEC ID NO: 18) una CDRH2 que comprende la secuencia de aminoácidos ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEC ID NO: 19) una CDRH3 que comprende la secuencia de aminoácidos ARHRGFDVGHFDF (SEC ID NO: 20) una CDRL1 que comprende la secuencia de aminoácidos RSSETLVHSSGNTYLE (SEC ID NO: 21) una CDRL2 que comprende la secuencia de aminoácidos RVSNRFS (SEC ID NO: 22) y una CDRL3 que comprende la secuencia de aminoácidos FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región de cadena pesada variable (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96 %, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región de cadena ligera variable (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región VH que comprende una secuencia de aminoácidos de al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98 %, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, y una región VL que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96% , 97% 98%, 99% o más idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17.

Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el anticuerpo aislado dirigido a NaPi2b incluye una región de cadena pesada variable (VH) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. Por ejemplo, en la Fórmula (Ic), el aislado dirigido a NaPi2b el anticuerpo incluye una región de cadena ligera variable (VL) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17.

For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a VH region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16, and a VL region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.

For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a heavy chain comprising an amino acid sequence at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% or more identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a light chain comprising an amino acid sequence at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% or more identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.

For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a heavy chain comprising an amino acid sequence at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% or more identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a light chain comprising an amino acid sequence at least 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98%, 99% or more identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.

For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14. For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.

For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody includes a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.

For example, in Formula (Ic), the isolated NaPi2b-targeted antibody is an isolated antibody that competes for specific binding to human NaPi2b with an isolated antibody that includes (i) a variable heavy chain complementarity determining region 1 (CDRH1) comprising the amino acid sequence GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) a variable heavy chain complementarity determining region 2 (CDRH2) comprising the amino acid sequence AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) a variable heavy chain complementarity determining region 3 (CDRH3) comprising the amino acid sequence GETARATFAY (SEQ ID NO: 7) a variable light chain complementarity determining region 1 (CDRL1) comprising the amino acid sequence SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) a variable light chain complementarity determining region 2 (CDRL2) comprising the amino acid sequence YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) and a variable light chain complementarity determining region 3 (CDRL3) comprising the amino acid sequence QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10) or (ii) a CDRH1 comprising the amino acid sequence GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) a CDRH2 comprising the amino acid sequence ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) a CDRH3 comprising the amino acid sequence ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20) a CDRL1 comprising the amino acid sequence RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) a CDRL2 comprising the amino acid sequence RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

For example, in Formula (Ic), m1 is an integer from 1 to about 120 (e.g., about 1-90) and/or m3 is an integer from 1 to about 10 (e.g., about 1-8).

For example, when the PHF in Formula (Ic) has a molecular weight ranging from about 6 kDa to about 20 kDa (i.e., the sum of m, m1, m2, m3, and m4 ranging from about 45 to about 150), m2 is an integer from 2 to about 20, m3 is an integer from 0 to about 9, m4 is an integer from 1 to about 10, and/or m1 is an integer from 1 to about 75 (e.g., m1 being about 4-45).

For example, when the PHF in Formula (Ic) has a molecular weight ranging from about 8 kDa to about 15 kDa (i.e., the sum of m, m1, m2, m3, and m4 ranging from about 60 to about 110), m2 is an integer from 2 to about 15, m3 is an integer from 0 to about 7, m4 is an integer from 1 to about 10, and/or m1 is an integer from 1 to about 55 (e.g., m1 being about 4-30).

For example, when the PHF in Formula (Ic) has a molecular weight ranging from about 2 kDa to about 20 kDa (i.e., the sum of m, m1, m2, m3, and m4 ranging from about 15 to about 150), m2 is an integer from 1 to about 20, m3 is an integer from 0 to about 10 (e.g., m3 ranging from 0 to about 9), m4 is an integer from 1 to about 8, and/or m1 is an integer from 1 to about 70, and the total number of L P2 connected to the isolated antibody ranges from about 2 to about 8 (e.g., about 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8).

For example, when the PHF in Formula (Ic) has a molecular weight ranging from about 3 kDa to about 15 kDa (i.e., the sum of m, m1, m2, m3, and m4 ranging from about 20 to about 110), m2 is an integer from 2 to about 15, m3 is an integer from 0 to about 8 (e.g., m3 ranging from 0 to about 7), m4 is an integer from 1 to about 8, and/or m1 is an integer from 2 to about 50, and the total number of L P2 connected to the isolated antibody ranges from about 2 to about 8 (e.g., about 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8).

For example, when the PHF in Formula (Ic) has a molecular weight ranging from about 5 kDa to about 10 kDa, (i.e., the sum of m, m1, m2, m3 and m4 ranges from about 40 to about 75), m2 is an integer from about 2 to about 10 (e.g., m2 being about 3-10), m3 is an integer from 0 to about 5 (e.g., m3 ranging from 0 to about 4), m4 is an integer from 1 to about 8 (e.g., m4 ranging from 1 to about 5), and/or m1 is an integer from about 2 to about 35 (e.g., m1 being about 5-35), and the total number of L P2 connected to the isolated antibody ranges from about 2 to about 8 (e.g., about 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8).

For example, each occurrence of D independently is a therapeutic agent, e.g., having a molecular weight of ≦5 kDa.

For example, each occurrence of D independently is a diagnostic agent or a label.

For example, some occurrences of D independently are therapeutic agents (e.g., having a molecular weight of ≦5 kDa) and the other occurrences of D are diagnostic agents or labels.

For example, each occurrence of D independently is an anti-cancer drug, for example, selected from vinca alkaloids, auristatins, tubulysins, duocarmycins, non-natural camptothecin compounds, maytansinoids, calicheamicin compounds, topoisomerase inhibitors, pyrrolobenzodiazepines, DNA binding drugs, DNA-alkylating drugs, RNA polymerase inhibitors, kinase inhibitors, MEK inhibitors, KSP inhibitors, and analogs thereof.

For example, each occurrence of the auristatin compound is auristatin, dolastatin (e.g., dolastatin 10 or dolastatin 15), monomethylauristatin E (MMAE), monomethylauristatin F (MMAF), auristatin F hydroxypropyl amide (AF HPA), monomethylauristatin F hydroxypropyl amide (AF HPA), or auristatin F phenylenediamine (AFP).

For example, each occurrence of the duocarmycin or analog thereof is duocarmycin A, duocarmycin B1, duocarmycin B2, duocarmycin C1, duocarmycin C2, duocarmycin D, duocarmycin SA, CC-1065, adozelesin, bizelesin, or carzelesin.

For example, each occurrence of the camptothecin compound is camptothecin, CPT-11 (irinotecan), SN-38, or topotecan.

For example, each occurrence of the pyrrolobenzodiazepine compound is a pyrrolobenzodiazepine monomer, a symmetrical pyrrolobenzodiazepine dimer or an unsymmetrical pyrrolobenzodiazepine dimer.

when not connected to the isolated antibody, independently comprises a terminal group W P , in which each W P independently is:

in which R 1K is a leaving group (e.g., halide or RC(O)O— in which R is hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, carbocyclic, or heterocycloalkyl moiety), R 1A is a sulfur protecting group, and ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl, and R 1J is hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, carbocyclic, or heterocycloalkyl moiety.

For example, each R 1A independently is

in which r is 1 or 2 and each of R s1 , R s2 , and R s3 is hydrogen, an aliphatic, heteroaliphatic, carbocyclic, or heterocycloalkyl moiety.

For example, the functional group of L P2 that is yet to form a covalent bond with a functional group of the isolated antibody (such as a functional group or a reactive moiety on an amino acid residue of the antibody, for example, a functional group on a cysteine residue or a lysine residue of the antibody), is selected from —SR p , —S—S-LG,

and halo, in which LG is a leaving group, R p is H or a sulfur protecting group, and one of Xa y XB is H and the other is a water-soluble maleimido blocking moiety, or Xa y XB, together with the carbon atoms to which they are attached for a carbon-carbon double bond. For example, the functional group of L P2 that is yet to form a covalent bond is a functional group that is not reacted with a functional group of the isolated antibody, e.g.,

as the functional group of L P2 , in which one of Xa y XB is H and the other is a water-soluble maleimido blocking moiety, or Xa y XB.

For example, L D1 comprises —X—(CH2)v—C(═O)— with X directly connected to the carbonyl group of

in which X is CH2, O, or NH, and v is an integer from 1 to 6.

For example, each occurrence of

is independently —C(═O)—X—(CH2)v—C(═O)—NH—(CH2)tu—NH—C(═O)—(CH2)w—(OCH2)X—NHC(═O)—(CH2)y-M, in which X is CH2, O, or NH, each of v, u, w, x and y independently is an integer from 1 to 6, and M is

wherein one of Xa y XB is H and the other is a water-soluble maleimido blocking moiety, or Xa y XB, together with the carbon atoms to which they are attached for a carbon-carbon double bond.

For example, each of v, u, w, x and y is 2.

For example, the ratio between D and the isolated NaPi2b-targeted antibody is about 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6 1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1.

For example, the ratio between D and the isolated NaPi2b-targeted antibody is about 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 or 1:1.

For example, the ratio between D and the isolated NaPi2b-targeted antibody is about 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1 or 10:1.

For example, the ratio between D and the isolated NaPi2b-targeted antibody is about 15:1, 14:1, 13:1, 12:1 or 11:1.

For example, the ratio between D and the isolated NaPi2b-targeted antibody is about 15:1, 14:1, 13:1 or 12:1.

For example, the ratio between the D and the isolated NaPi2b-targeted antibody is about 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1.

For example, each of the one or more D-carrying polymeric scaffolds independently is of Formula (Id):

metro3a is an integer from 0 to about 17,

metro3b is an integer from 1 to about 8, and

denotes the direct attachment of the one or more polymeric scaffolds to the isolated NaPi2b-targeted antibody having a molecular weight of 40 kDa or greater and (i) a variable heavy chain complementarity determining region 1 (CDRH1) comprising the amino acid sequence GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) a variable heavy chain complementarity determining region 2 (CDRH2) comprising the amino acid sequence AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) a variable heavy chain complementarity determining region 3 (CDRH3) comprising the amino acid sequence GETARATFAY (SEQ ID NO: 7) a variable light chain complementarity determining region 1 (CDRL1) comprising the amino acid sequence SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) a variable light chain complementarity determining region 2 (CDRL2) comprising the amino acid sequence YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) and a variable light chain complementarity determining region 3 (CDRL3) comprising the amino acid sequence QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10) or (ii) a CDRH1 comprising the amino acid sequence GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) a CDRH2 comprising the amino acid sequence ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) a CDRH3 comprising the amino acid sequence ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20) a CDRL1 comprising the amino acid sequence RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) a CDRL2 comprising the amino acid sequence RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

In some embodiments, the isolated NaPi2b-targeted antibody has a molecular weight of 40 kDa or greater and includes (i) a CDRH1 comprising the amino acid sequence GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) a CDRH2 comprising the amino acid sequence AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) a CDRH3 comprising the amino acid sequence GETARATFAY (SEQ ID NO: 7) a CDRL1 comprising the amino acid sequence SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) a CDRL2 comprising the amino acid sequence YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10).

In some embodiments, the isolated NaPi2b-targeted antibody has a molecular weight of 40 kDa or greater and includes a CDRH1 comprising the amino acid sequence GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) a CDRH2 comprising the amino acid sequence ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) a CDRH3 comprising the amino acid sequence ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20) a CDRL1 comprising the amino acid sequence RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) a CDRL2 comprising the amino acid sequence RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

The scaffold of Formula (Id) can include one or more of the following features:

The sum of m3a and m3b is between 1 and 18.

When the PHF in Formula (Id) has a molecular weight ranging from about 2 kDa to about 40 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 15 to about 300, m1 is an integer from 1 to about 140, m2 is an integer from 1 to about 40, m3a is an integer from 0 to about 17, m3b is an integer from 1 to about 8, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 18, and the ratio between the PHF and the isolated NaPi2b-targeted antibody is 10 or less.

When the PHF in Formula (Id) has a molecular weight ranging from about 2 kDa to about 20 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 15 to about 150, m1 is an integer from 1 to about 70, m2 is an integer from 1 to about 20, m3a is an integer from 0 to about 9, m3b is an integer from 1 to about 8, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 10, and the ratio between the PHF and the isolated NaPi2b-targeted antibody is an integer from 2 to about 8.

When the PHF in Formula (Id) has a molecular weight ranging from about 3 kDa to about 15 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 20 to about 110, m1 is an integer from 2 to about 50, m2 is an integer from 2 to about 15, m3a is an integer from 0 to about 7, m3b is an integer from 1 to about 8, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 8 and the ratio between the PHF and the isolated NaPi2b-targeted antibody is an integer from 2 to about 8 (e.g., from about 2 to about 6 or from about 2 to about 4).

When the PHF in Formula (Id) has a molecular weight ranging from about 5 kDa to about 10 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 40 to about 75, m1 is an integer from about 2 to about 35, m2 is an integer from about 2 to about 10, m3a is an integer from 0 to about 4, m3b is an integer from 1 to about 5, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 5 and the ratio between the PHF and the isolated NaPi2b-targeted antibody is an integer from 2 to about 8 (e.g., from about 2 to about 6 or from about 2 to about 4).

In certain embodiments, the ratio between auristatin F hydroxypropyl amide (“AF HPA”) and the isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 30:1, 29:1, 28:1, 27:1, 26:1, 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1 or 6:1.

In certain embodiments, the ratio between AF HPA and the isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1 or 6:1.

In other embodiments, the ratio between AF HPA and the isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1 or 6:1.

In some embodiments, the ratio between AF HPA and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1 or 10:1.

In some embodiments, the ratio between AF HPA and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 15:1, 14:1, 13:1, 12:1 or 11:1.

In some embodiments, the ratio between AF HPA and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 15:1, 14:1, 13:1 or 12:1.

In certain embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1.

In certain embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 or 2:1.

In other embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1.

In other embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 or 2:1.

In other embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 6:1, 5:1, 4:1 or 3:1.

In some embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 5:1, 4:1 or 3:1.

In some embodiments, the ratio between PHF and isolated NaPi2b-targeted antibody can be about 4:1, 3:1 or 2:1.

The water-soluble maleimido blocking moieties (e.g., Xa o XB) are moieties that can be covalently attached to one of the two olefin carbon atoms upon reaction of the maleimido group with a thiol-containing compound of Formula (II):

R90 is NHR91, OH, COOR93, CH(NHR91)COOR93 or a substituted phenyl group

R93 is hydrogen or C1-4 alkyl

d is an integer from 1 to 3.

In one embodiment, the water-soluble maleimido blocking compound of Formula (II) can be cysteine, N-acetyl cysteine, cysteine methyl ester, N-methyl cysteine, 2-mercaptoethanol, 3-mercaptopropanoic acid, 2-mercaptoacetic acid, mercaptomethanol (i.e., HOCH2SH), benzyl thiol in which phenyl is substituted with one or more hydrophilic substituents, or 3-aminopropane-1-thiol. The one or more hydrophilic substituents on phenyl comprise OH, SH, methoxy, ethoxy, COOH, CHO, COC1-4 alkyl, NH2, F, cyano, SO3H, PO3H, and the like.

In another aspect, the water-soluble maleimido blocking group is —S—(CH2)D—R90, in which,

R91 is hydrogen or CH3CO and

In another embodiment, the water-soluble maleimido blocking group is —S—CH2—CH(NH2)COOH.

In certain embodiments, the conjugate described herein comprises one or more D-carrying PHF, each of which independently is of Formula (If), wherein the PHF has a molecular weight ranging from about 2 kDa to about 40 kDa:

m is an integer from 1 to about 300,

metro1 is an integer from 1 to about 140,

metro2 is an integer from 1 to about 40,

metro3a is an integer from 0 to about 17,

metro3b is an integer from 1 to about 8

the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 18

the sum of m, m1, m2, m3a, and m3b ranges from about 15 to about 300

denotes the attachment of one or more PHF polymeric scaffolds to the isolated antibody that specifically binds to SLC34A2, wherein the isolated antibody that specifically binds to SLC34A2 is an isolated antibody that comprises (i) a variable heavy chain complementarity determining region 1 (CDRH1) comprising the amino acid sequence GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) a variable heavy chain complementarity determining region 2 (CDRH2) comprising the amino acid sequence AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) a variable heavy chain complementarity determining region 3 (CDRH3) comprising the amino acid sequence GETARATFAY (SEQ ID NO: 7) a variable light chain complementarity determining region 1 (CDRL1) comprising the amino acid sequence SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) a variable light chain complementarity determining region 2 (CDRL2) comprising the amino acid sequence YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) and a variable light chain complementarity determining region 3 (CDRL3) comprising the amino acid sequence QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10) or (ii) a CDRH1 comprising the amino acid sequence GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) a CDRH2 comprising the amino acid sequence ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) a CDRH3 comprising the amino acid sequence ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20) a CDRL1 comprising the amino acid sequence RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) a CDRL2 comprising the amino acid sequence RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23) and

the ratio between the PHF and the antibody is 10 or less.

In some embodiments, the isolated NaPi2b-targeted antibody specifically binds to SLC34A2 and includes (i) a CDRH1 comprising the amino acid sequence GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5) a CDRH2 comprising the amino acid sequence AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6) a CDRH3 comprising the amino acid sequence GETARATFAY (SEQ ID NO: 7) a CDRL1 comprising the amino acid sequence SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8) a CDRL2 comprising the amino acid sequence YTSSLYS (SEQ ID NO: 9) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10).

In some embodiments, the isolated NaPi2b-targeted antibody specifically binds to SLC34A2 and includes a CDRH1 comprising the amino acid sequence GFSFSDFAMS (SEQ ID NO: 18) a CDRH2 comprising the amino acid sequence ATIGRVAFHTYYPDSMKG (SEQ ID NO: 19) a CDRH3 comprising the amino acid sequence ARHRGFDVGHFDF (SEQ ID NO: 20) a CDRL1 comprising the amino acid sequence RSSETLVHSSGNTYLE (SEQ ID NO: 21) a CDRL2 comprising the amino acid sequence RVSNRFS (SEQ ID NO: 22) and a CDRL3 comprising the amino acid sequence FQGSFNPLT (SEQ ID NO: 23).

The scaffold of Formula (If) can include one or more of the following features:

When the PHF in Formula (If) has a molecular weight ranging from about 2 kDa to about 20 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 15 to about 150, m1 is an integer from 1 to about 70, m2 is an integer from 1 to about 20, m3a is an integer from 0 to about 9, m3b is an integer from 1 to about 8, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 10, and the ratio between the PHF and the antibody is an integer from 2 to about 8.

When the PHF in Formula (If) has a molecular weight ranging from about 3 kDa to about 15 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 20 to about 110, m1 is an integer from 2 to about 50, m2 is an integer from 2 to about 15, m3a is an integer from 0 to about 7, m3b is an integer from 1 to about 8, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 8 and the ratio between the PHF and the antibody is an integer from 2 to about 8 (e.g., from about 2 to about 6 or from about 2 to about 4).

When the PHF in Formula (If) has a molecular weight ranging from about 5 kDa to about 10 kDa, the sum of m, m1, m2, m3a and m3b ranges from about 40 to about 75, m1 is an integer from about 2 to about 35, m2 is an integer from about 2 to about 10, m3a is an integer from 0 to about 4, m3b is an integer from 1 to about 5, the sum of m3a and m3b ranges from 1 and about 5 and the ratio between the PHF and the antibody is an integer from 2 to about 8 (e.g., from about 2 to about 6 or from about 2 to about 4).

In certain embodiments, the ratio between auristatin F hydroxypropyl amide (“AF HPA”) and the antibody can be about 30:1, 29:1, 28:1, 27:1, 26:1, 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1 or 6:1.

In certain embodiments, the ratio between AF HPA and the antibody can be about 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1 or 6:1.

In other embodiments, the ratio between AF HPA and the antibody can be about 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1 or 6:1.

In some embodiments, the ratio between AF HPA and the antibody can be about 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1 or 10:1.

In some embodiments, the ratio between AF and the antibody can be about 15:1, 14:1, 13:1, 12:1 or 11:1.

In some embodiments, the ratio between AF HPA and the antibody can be about 15:1, 14:1, 13:1 or 12:1.

In certain embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1.

In certain embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 or 2:1.

In other embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1.

In other embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 or 2:1.

In other embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 6:1, 5:1, 4:1 or 3:1.

In some embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 5:1, 4:1 or 3:1.

In some embodiments, the ratio between PHF and the antibody can be about 4:1, 3:1 or 2:1.

Another aspect of the disclosure features a method of preparing a conjugate described herein. The method includes reacting the isolated antibody with a D-carrying polymeric scaffold of Formula (Ia) such that the conjugate is formed:

L D1 is a carbonyl-containing moiety

is independently a first linker that contains a biodegradable bond so that when the bond is broken, D is released in an active form for its intended therapeutic effect and the

between L D1 and D denotes direct or indirect attachment of D to L D1

is independently a second linker not yet connected to the isolated antibody, in which L P2 is a moiety containing a functional group that is yet to form a covalent bond with a functional group of the isolated antibody, and the

between L D1 and L P2 denotes direct or indirect attachment of L P2 to L D1 , and each occurrence of the second linker is distinct from each occurrence of the first linker

m is an integer from 1 to about 300,

metro1 is an integer from 1 to about 140,

metro2 is an integer from 1 to about 40,

metro3 is an integer from 1 to about 18, and

the sum of m, m1, m2 and m3 ranges from about 15 to about 300.

In the formulae for polymeric scaffolds disclosed herein, the disconnection or gap between the polyacetal units indicates that the units can be connected to each other in any order. In other words, the appending groups that contain, e.g., D, L P2 , and the isolated antibody, can be randomly distributed along the polymer backbone.

The present disclosure also provides methods of treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of one or more pathologies associated with aberrant NaPi2b expression, function and/or activation or alleviating a symptom associated with such pathologies, by administering a conjugate disclosed herein to a subject in which such treatment or prevention is desired. The subject to be treated is, e.g., human. The conjugate are administered in an amount sufficient to treat, prevent or alleviate a symptom associated with the pathology.

The present disclosure also provides methods of treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of one or more pathologies associated with NaPi2b expression, function and/or activation or alleviating a symptom associated with such pathologies, by administering a conjugate disclosed herein to a subject in which such treatment or prevention is desired. The subject to be treated is, e.g., human. The conjugate is administered in an amount sufficient to treat, prevent or alleviate a symptom associated with the pathology.

Pathologies treated and/or prevented using the conjugates disclosed herein including, for example, a cancer. In some embodiments, the conjugates disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a NaPi2b expressing cancer. For example, the conjugates disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of a cancer selected from the group consisting of ovarian cancer (such as epithelial ovarian cancer), thyroid cancer, colorectal cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) such as non-squamous NSCLC, breast cancer, kidney cancer and salivary duct carcinoma.

In some embodiments, the conjugates disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of ovarian cancer. In some embodiments, the ovarian cancer is epithelial ovarian cancer.

In some embodiments, the conjugates disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of NSCLC. In some embodiments, the NSCLC is non-squamous NSCLC.

In some embodiments, the conjugates disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of ovarian cancer. In some embodiments, the ovarian cancer is epithelial ovarian cancer.

The disclosure also provides kits and/or methods for identifying or otherwise refining, e.g., stratifying, a patient population suitable for therapeutic administration of a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates disclosed herein by identifying the NaPi2b score of subject prior to treatment with a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate disclosed herein. In some embodiments, the subject is identified as having a scoring of 1+ or 2+ or 3+ for NaPi2b expression. In some embodiments, the test cell population is derived from fresh, unfrozen tissue from a biopsy sample. In some embodiments, the test cell population is derived from a primary or metastatic site. In some embodiments, the test cell population is derived from a frozen tissue from a biopsy or surgical sample or ascetic fluid or pleural fluid. In some embodiments, the test cell population is derived from a fixed tissue (e.g., formalin fixation) from a biopsy or surgical sample.

The IHC test measures the amount of NaPi2b receptor protein on the surface of cells in a cancer tissue sample, e.g., an ovarian cancer tissue sample or a lung cancer sample, and assigns the detected level of cell surface NaPi2b receptor NaPi2b score of 0, 1+, 2+ or 3+.

In some embodiments, the subject is refractory to chemotherapy, including standard, front-line chemotherapeutic agents.

In some embodiments, the subject has platinum-resistant ovarian cancer.

In some embodiments, the subject has platinum-sensitive ovarian cancer.

In some embodiments, the subject has platinum-refractory ovarian cancer.

In some embodiments, the subject has advanced ovarian cancer and has not received any prior therapy for treating cancer (e.g., ovarian cancer). In some embodiments, the subject has advanced ovarian cancer and has not received any prior chemotherapy for treating cancer (e.g., ovarian cancer).

The NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates used in any of the embodiments of the methods and uses provided herein can be administered at any stage of the disease. For example, such a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate can be administered to a patient suffering cancer of any stage, from early to metastatic.

In some embodiments, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates of the disclosure can be administered either alone or in combination with other compositions in a therapy. For instance, a conjugate of the disclosure may be co-administered with at least one additional therapeutic agent and/or adjuvant. In certain embodiments, the additional therapeutic agent is a small molecule inhibitor, another antibody-based therapy, a polypeptide or peptide-based therapy, a nucleic acid-based therapy and/or other biologic. The additional therapeutic agent can either be the same as the “D” used to form the conjugate or different.

In certain embodiments, the additional therapeutic agent is a cytotoxic agent, a chemotherapeutic agent, a growth inhibitory agent, an angiogenesis inhibitor, a PARP (poly(ADP)-ribose polymerase) inhibitor, an alkylating agent, an anti-metabolite, an anti-microtubule agent, a topoisomerase inhibitor, a cytotoxic antibiotic, any other nucleic acid damaging agent or an immune checkpoint inhibitor. In one embodiment, the therapeutic agent used in the treatment of cancer, includes but is not limited to, a platinum compound (e.g., cisplatin or carboplatin) a taxane (e.g., paclitaxel or docetaxel) a topoisomerase inhibitor (e.g., irinotecan or topotecan) an anthracycline (e.g., doxorubicin (ADRIAMYCIN®) or liposomal doxorubicin (DOXIL®)) an anti-metabolite (e.g., gemcitabine, pemetrexed) cyclophosphamide vinorelbine (NAVELBINE®) hexamethylmelamine ifosfamide etoposide an angiogenesis inhibitor (e.g., Bevacizumab (Avastin®)), thalidomide, TNP-470, platelet factor 4, interferon or endostatin) a PARP inhibitor (e.g., Olaparib (Lynparza™)) an immune checkpoint inhibitor, such as for example, a monoclonal antibody that targets either PD-1 or PD-L ((e.g., pembrolizumab (Keytruda®), atezolizumab (MPDL3280A) or nivolumab (Opdivo®)) or CTLA-4 (e.g., Ipilimumab (Yervoy®)), a kinase inhibitor (e.g., sorafenib or erlotinib), an ALK inhibitor (e.g. crizotinib (Xalkori), ceritinib (Zykadia), alectinib (Alecensa), dalantercept (ACE-041), brigatinib (AP26113), entrectinib (NMS-E628), PF-06463922 TSR-011, CEP-37440 and X-396), a proteasome inhibitor (e.g., bortezomib or carfilzomib), an immune modulating agent (e.g., lenalidomide or IL-2), a radiation agent, and/or a biosimilar thereof and/or combinations thereof. Other suitable agents include an agent considered standard of care by those skilled in the art and/or a chemotherapeutic agent well known to those skilled in the art.

In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor suitable for the combinations and methods of the disclosure is a monoclonal antibody, a humanized antibody, a fully human antibody, a fusion protein or a combination thereof.

In some embodiments, the immune checkpoint inhibitors inhibits a checkpoint protein that comprises CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, a B-7 family ligand, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD226, CD276, DR3, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1, IDO2, ICOS (inducible T cell costimulator), LAIR1, LIGHT, MARCO (macrophage receptor with collagenous structure), OX-40, SLAM, TIGHT, VTCN1 or a combination thereof.

In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor interacts with a ligand of a checkpoint protein that comprises CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, a B-7 family ligand, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD226, CD276, DR3, GITR, HAVCR2, HVEM, IDO1, IDO2, ICOS (inducible T cell costimulator), LAIR1, LIGHT, MARCO (macrophage receptor with collagenous structure), OX-40, SLAM, TIGHT, VTCN1 or a combination thereof.

In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor inhibits a checkpoint protein that comprises CTLA-4, PDL1, PD1 or a combination thereof.

In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor comprises pembrolizumab (MK-3475), nivolumab (BMS-936558), pidilizumab (CT-011), AMP-224, MDX-1 105, durvalumab (MEDI4736), MPDL3280A, BMS-936559, IPH2101, TSR-042, TSR-022, ipilimumab, lirilumab, atezolizumab, avelumab, tremelimumab, or a combination thereof.

In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor comprises nivolumab (BMS-936558), ipilimumab, pembrolizumab, atezolizumab, tremelimumab, durvalumab, avelumab, or a combination thereof.

In some embodiments, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and additional agent(s) are formulated into a single therapeutic composition, and the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and additional agent are administered simultaneously. Alternatively, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and additional agent are separate from each other, e.g., each is formulated into a separate therapeutic composition, and the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and the additional agent are administered simultaneously, or the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and the additional agent are administered at different times during a treatment regimen. For example, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate is administered prior to the administration of the additional agent, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate is administered subsequent to the administration of the additional agent, or the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and the additional agent are administered in an alternating fashion. As described herein, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate antibody and additional agent are administered in single doses or in multiple doses.

In some embodiments, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and the immune checkpoint inhibitor are formulated in the same formulation.

In some embodiments, the NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and the immune checkpoint inhibitor are formulated in separate formulations.

In some embodiments, the combination comprising a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and an immune checkpoint inhibitor disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of ovarian cancer. In some embodiments, the ovarian cancer is epithelial ovarian cancer.

In some embodiments, the combination comprising a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and an immune checkpoint inhibitor disclosed herein are useful in treating, preventing, delaying the progression of or otherwise ameliorating a symptom of NSCLC. In some embodiments, the NSCLC is non-squamous NSCLC.

Also disclosed are kits comprising a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate and an immune checkpoint inhibitor. The kit components may be packaged together or separated into two or more containers. In some embodiments, the containers may be vials that contain sterile, lyophilized formulations of a composition that are suitable for reconstitution. A kit may also contain one or more buffers suitable for reconstitution and/or dilution of other reagents. Other containers that may be used include, but are not limited to, a pouch, tray, box, tube, or the like. Kit components may be packaged and maintained sterilely within the containers. Another component that can be included is instructions to a person using a kit for its use.

Pharmaceutical compositions according to the disclosure can include a NaPi2b-targeted antibody-drug conjugate disclosed herein and a suitable carrier. These pharmaceutical compositions can be included in kits, such as, for example, diagnostic kits.

One skilled in the art will appreciate that the antibodies disclosed herein have a variety of uses. For example, the proteins disclosed herein are used as therapeutic agents. The antibodies disclosed herein are also used as reagents in diagnostic kits or as diagnostic tools, or these antibodies can be used in competition assays to generate therapeutic reagents.

Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. In the specification, the singular forms also include the plural unless the context clearly dictates otherwise. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, suitable methods and materials are described below. In the case of conflict, the present specification, including definitions, will control. In addition, the materials, methods and examples are illustrative only and are not intended to be limiting.

Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and claims.