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14.4: Enfermedad en general - Biología

14.4: Enfermedad en general - Biología


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Los depredadores más pequeños —infecciones y enfermedades— difieren de los que generalmente se consideran depredadores en varias formas, algunas de las cuales usted ha visto. Debe ser transportado por el viento o el agua, o inducir a su anfitrión a transferirlo de una de las numerosas formas.

En segundo lugar, la enfermedad no necesariamente mata a sus víctimas. Muchas enfermedades, de hecho, dejan a sus víctimas en gran parte intactas, para transmitir mejor el patógeno a otro huésped.

Y tercero, después de la infección, la presa puede volverse inmune para siempre a futuras infecciones, tanto por ese patógeno como por otras relacionadas. Esta inmunidad es creada por el "sistema inmunológico" enormemente elaborado de los vertebrados y otros animales, un sistema que reconoce y mata los patógenos entrantes antes de que puedan incubar y causar mucho daño, y es tan elaborado y complejo como el cerebro y el sistema nervioso central.

Uno de los grandes descubrimientos del último milenio fue que el sistema inmunológico podía estar preparado para reconocer un patógeno antes de que invadiera, aunque lo que estaba sucediendo dentro del cuerpo no se entendió hasta el siglo XX. La vacunación desempeñó un papel fundamental en la erradicación de la viruela. El siglo XX también vio el descubrimiento de antibióticos como la penicilina, que permiten a los médicos curar enfermedades después de que una infección ha progresado.

Estos descubrimientos nos muestran que los seres humanos deben considerarse separados de las plantas y otros animales, ya que hemos desarrollado poderes especiales contra las enfermedades. No somos una presa pasiva, y no simplemente sufrimos una enfermedad ni hacemos modificaciones de comportamiento para evitarla. En cambio, nos esforzamos activa y globalmente por destruir la enfermedad o someterla. Y ampliamos estos esfuerzos a las enfermedades que afectan a los animales y plantas de los que dependemos.

Con respecto a las enfermedades, las plantas tienen propiedades distintas que contrastan directamente con las de los animales. Los animales, en general, son organismos de alta energía: metabolizan rápidamente, se mueven y bombean oxígeno constantemente por todo el cuerpo. Las plantas no son nada como esto. En lugar de los corazones y el rápido flujo de líquidos para distribuir alimentos y oxígeno y limpiar los materiales de desecho, las plantas utilizan los efectos pasivos de la acción capilar y la evaporación. Esto requiere la más pequeña de las venas o la acción capilar fallará. Y estas venas son demasiado pequeñas para transportar células vegetales o para permitir que patógenos más grandes, como protozoos y muchas bacterias, accedan a todo el organismo. Esto también significa que las plantas no pueden tener el mismo tipo de sistema inmunológico que los animales, con sus propias células viajando a través de sus tejidos en patrulla.

Además, las plantas suelen ser modulares. Una parte infectada (hoja, flor o rama completa) puede desecharse y volver a crecer. Las células de meristemo apical en las puntas de las ramas y raíces son capaces de desarrollar plantas completamente nuevas. Si bien las células cancerosas pueden diseminarse por el cuerpo de un animal y matarlo, tales células simplemente taponarían las venas de las plantas. Entonces, mientras los animales contraen cáncer, las plantas contraen cancros. Las plantas tienen longevidad, mientras que los animales tienen mortalidad: el costo de ser un organismo de alta energía.


14.4: Enfermedad en general - Biología

Corea de Huntington: evolución y enfermedad genética

¿Cómo es posible que una enfermedad genética tan devastadora sea tan común en algunas poblaciones? ¿No debería la selección natural eliminar los defectos genéticos de las poblaciones humanas? La investigación sobre la genética evolutiva de esta enfermedad sugiere que hay dos razones principales para la persistencia de Huntington en las poblaciones humanas: la mutación junto con la selección débil.

El diagrama de la izquierda muestra cómo se transmite el alelo de Huntington. Dado que es el alelo dominante, las personas con un solo padre con corea de Huntington tienen una probabilidad de 50 a 50 de desarrollar la enfermedad.

Mutación
En 1993, un grupo de investigación colaborativo descubrió al culpable responsable de Huntington: un tramo de ADN que se repite una y otra vez, CAGCAGCAGCAG. etcétera. Las personas que portan demasiados CAG en el gen de Huntington (más de aproximadamente 35 repeticiones) desarrollan la enfermedad. En la mayoría de los casos, los afectados por Huntington heredaron un alelo causante de la enfermedad de uno de los padres. Otros pueden no tener antecedentes familiares de la enfermedad, pero pueden tener nuevas mutaciones que causan la enfermedad de Huntington.

Si una mutación termina insertando CAG adicionales en el gen de Huntington, se pueden crear nuevos alelos de Huntington. Por supuesto, también es posible que una mutación elimine los CAG. Pero la investigación sugiere que para Huntington, la mutación es sesgada, las adiciones de CAG son más probables que las pérdidas de CAG.

Selección
Como si eso no fuera suficientemente malo, Huntington pertenece a una clase de enfermedades genéticas que escapan en gran medida a la selección natural. Huntington es a menudo "invisible" para la selección natural por una razón muy simple: generalmente no afecta a las personas hasta que después se han reproducido. De esta manera, los alelos de Huntington de aparición tardía pueden evadir la selección natural, "infiltrándose" en la siguiente generación, a pesar de sus efectos deletéreos. Los casos de aparición temprana de Huntington son raros, son una excepción y están fuertemente seleccionado en contra.

La Dra. Nancy Wexler (que se muestra a la derecha siguiendo las genologías) ha estado estudiando la frecuencia notablemente alta de Huntington en el lago de Maracaibo desde la década de 1970. Ella ha descubierto que la alta incidencia de esta enfermedad allí se explica por un evento evolutivo llamado efecto fundador. Hace unos 200 años, una mujer soltera que portaba el alelo de Huntington dio a luz a 10 hijos & # 151 y hoy, muchos residentes del lago Maracaibo rastrean su ascendencia (y su gen causante de la enfermedad) hasta este linaje. Una simple casualidad de la historia, las altas tasas de natalidad y la selección débil son responsables de la carga genética que soporta esta población.

Soluciones


La comparación de los patrones de bandas en una prueba genética puede decirles a los investigadores si una persona es portadora de un alelo que probablemente cause la enfermedad de Huntington.
Actualmente, los médicos no tienen curas para la enfermedad de Huntington y no hay una píldora milagrosa que detenga el progreso de la enfermedad. Sin embargo, comprender la historia evolutiva de la enfermedad & # 151 una mutación recurrente que a menudo se "pasa por alto" por la selección natural & # 151 indica una forma de reducir la frecuencia de la enfermedad a largo plazo: permitir que las personas realicen actividades reproductivas más informadas. opciones.

Hoy en día, las pruebas genéticas pueden identificar a las personas que portan un alelo de Huntington mucho antes del inicio de la enfermedad y antes de que hayan tomado sus decisiones reproductivas. La prueba genética que identifica el alelo de Huntington funciona como una especie de huellas dactilares de ADN. Se copia una muestra de ADN y se corta en pedazos. Luego, las piezas se extienden sobre un gel (ver a la derecha). El patrón de bandas puede decirles a los investigadores si una persona es portadora de un alelo que probablemente cause la enfermedad de Huntington.

Tener esta información podría permitir a las personas tomar decisiones reproductivas más informadas. Por ejemplo, en el lago de Maracaibo, los investigadores y los trabajadores de la salud han intentado poner la anticoncepción a disposición de la población local para que puedan tomar decisiones reproductivas en función de sus propios antecedentes familiares con la enfermedad. Pero sea lo que sea lo que la gente finalmente decida hacer con este conocimiento, una comprensión profunda de la enfermedad no sería posible sin la perspectiva histórica que ofrece la evolución.

Foto de familia venezolana & # 169 1983 por Steve Uzzell Foto del Dr. Wexler & # 169 1986 por Steve Uzzell


14.1 Base histórica del entendimiento moderno

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Explicar la transformación del ADN.
  • Describir los experimentos clave que ayudaron a identificar que el ADN es el material genético.
  • Enunciar y explicar las reglas de Chargaff.

Nuestra comprensión actual del ADN comenzó con el descubrimiento de ácidos nucleicos seguido del desarrollo del modelo de doble hélice. En la década de 1860, Friedrich Miescher (Figura 14.2), médico de profesión, aisló sustancias químicas ricas en fosfato de los glóbulos blancos (leucocitos). Él nombró a estos químicos (que eventualmente se conocerían como ADN) nucleina porque se aislaron de los núcleos de las células.

Enlace al aprendizaje

Para ver a Miescher realizar su experimento que lo llevó a descubrir el ADN y las proteínas asociadas en el núcleo, haga clic en esta revisión.

Medio siglo después, en 1928, el bacteriólogo británico Frederick Griffith informó de la primera demostración de transformación bacteriana, un proceso en el que una célula absorbe el ADN externo, cambiando así su morfología y fisiología. Griffith realizó sus experimentos con Steotococos neumonia, una bacteria que causa neumonía. Griffith trabajó con dos cepas de esta bacteria llamadas rugosa (R) y suave (S). (Los dos tipos de células se denominaron "rugosas" y "lisas" después de la aparición de sus colonias cultivadas en una placa de agar nutritivo).

La cepa R no es patógena (no causa enfermedad). La cepa S es patógena (causa de enfermedad) y tiene una cápsula fuera de su pared celular. La cápsula permite que la célula escape a las respuestas inmunitarias del ratón huésped.

Cuando Griffith inyectó la cepa S viva en ratones, murieron de neumonía. Por el contrario, cuando Griffith inyectó la cepa R viva en ratones, sobrevivieron. En otro experimento, cuando inyectó a ratones con la cepa S muerta por calor, también sobrevivieron. Este experimento mostró que la cápsula por sí sola no fue la causa de la muerte. En una tercera serie de experimentos, se inyectó a ratones una mezcla de cepa R viva y cepa S muerta por calor y, para su sorpresa, los ratones murieron. Tras aislar las bacterias vivas del ratón muerto, solo se recuperó la cepa de bacterias S. Cuando se inyectó esta cepa S aislada en ratones frescos, los ratones murieron. Griffith concluyó que algo había pasado de la cepa S muerta por calor a la cepa R viva y la transformó en la cepa S patógena. Llamó a esto el principio transformador (Figura 14.3). Estos experimentos ahora se conocen como experimentos de transformación de Griffith.

Los científicos Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty (1944) estaban interesados ​​en explorar más este principio transformador. Aislaron la cepa S de los ratones muertos y aislaron las proteínas y los ácidos nucleicos (ARN y ADN), ya que eran posibles candidatos para la molécula de la herencia. Usaron enzimas que degradaban específicamente cada componente y luego usaron cada mezcla por separado para transformar la cepa R. Descubrieron que cuando el ADN se degradaba, la mezcla resultante ya no podía transformar las bacterias, mientras que todas las demás combinaciones podían transformar las bacterias. Esto los llevó a concluir que el ADN era el principio transformador.

Conexión profesional

Científico forense

Los científicos forenses utilizaron pruebas de análisis de ADN por primera vez para resolver un caso de inmigración. La historia comenzó con un adolescente que regresaba a Londres desde Ghana para estar con su madre. Las autoridades de inmigración en el aeropuerto sospecharon de él, pensando que viajaba con un pasaporte falso. Después de mucha persuasión, se le permitió irse a vivir con su madre, pero las autoridades de inmigración no abandonaron el caso en su contra. Se proporcionaron a las autoridades todo tipo de pruebas, incluidas fotografías, pero no obstante se iniciaron los procedimientos de deportación. Casi al mismo tiempo, el Dr. Alec Jeffreys de la Universidad de Leicester en el Reino Unido había inventado una técnica conocida como huellas dactilares de ADN. Las autoridades de inmigración se acercaron al Dr. Jeffreys en busca de ayuda. Tomó muestras de ADN de la madre y tres de sus hijos, así como de una madre sin parentesco, y comparó las muestras con el ADN del niño. Debido a que el padre biológico no estaba en la imagen, el ADN de los tres niños se comparó con el ADN del niño. Encontró una coincidencia en el ADN del niño tanto para la madre como para sus tres hermanos. Llegó a la conclusión de que el niño era de hecho el hijo de la madre.

Los científicos forenses analizan muchos elementos, incluidos documentos, escritura a mano, armas de fuego y muestras biológicas. Analizan el contenido de ADN del cabello, el semen, la saliva y la sangre, y lo comparan con una base de datos de perfiles de ADN de delincuentes conocidos. El análisis incluye el aislamiento, la secuenciación y el análisis de secuencias de ADN. Se espera que los científicos forenses se presenten en las audiencias de la corte para presentar sus hallazgos. Por lo general, se emplean en los laboratorios de delitos de las agencias gubernamentales de la ciudad y el estado. Los genetistas que experimentan con técnicas de ADN también trabajan para organizaciones científicas y de investigación, industrias farmacéuticas y laboratorios universitarios. Los estudiantes que deseen seguir una carrera como científico forense deben tener al menos una licenciatura en química, biología o física y, preferiblemente, algo de experiencia trabajando en un laboratorio.

Aunque los experimentos de Avery, McCarty y McLeod habían demostrado que el ADN era el componente informativo transferido durante la transformación, todavía se consideraba que el ADN era una molécula demasiado simple para transportar información biológica. Las proteínas, con sus 20 aminoácidos diferentes, se consideraron candidatos más probables. El experimento decisivo, realizado por Martha Chase y Alfred Hershey en 1952, proporcionó evidencia confirmatoria de que el ADN era de hecho el material genético y no las proteínas. Chase y Hershey estaban estudiando un bacteriófago, un virus que infecta a las bacterias. Los virus suelen tener una estructura simple: una cubierta de proteína, llamada cápside, y un núcleo de ácido nucleico que contiene el material genético (ya sea ADN o ARN). El bacteriófago infecta la célula bacteriana huésped al adherirse a su superficie y luego inyecta sus ácidos nucleicos dentro de la célula. El ADN del fago hace múltiples copias de sí mismo utilizando la maquinaria del huésped y, finalmente, la célula huésped estalla, liberando una gran cantidad de bacteriófagos. Hershey y Chase seleccionaron elementos radiactivos que distinguirían específicamente la proteína del ADN en las células infectadas. Etiquetaron un lote de fagos con azufre radiactivo, 35 S, para marcar la cubierta de proteína. Otro lote de fagos se marcó con fósforo radiactivo, 32 P. Dado que el fósforo se encuentra en el ADN, pero no en la proteína, el ADN y no la proteína se marcaría con fósforo radioactivo. Asimismo, el azufre está ausente en el ADN, pero está presente en varios aminoácidos como la metionina y la cisteína.

Se permitió que cada lote de fagos infectara las células por separado. Después de la infección, la suspensión bacteriana del fago se colocó en un mezclador, lo que provocó que la capa del fago se separara de la célula huésped. A continuación, se examinaron las células expuestas el tiempo suficiente para que ocurriera la infección para ver cuál de las dos moléculas radiactivas había entrado en la célula. La suspensión de fagos y bacterias se centrifugó en una centrífuga. Las células bacterianas más pesadas se asentaron y formaron un sedimento, mientras que las partículas de fagos más ligeros permanecieron en el sobrenadante. En el tubo que contenía el fago marcado con 35 S, el sobrenadante contenía el fago marcado radiactivamente, mientras que no se detectó radiactividad en el sedimento. En el tubo que contenía el fago marcado con 32 P, se detectó radiactividad en el sedimento que contenía las células bacterianas más pesadas y no se detectó radiactividad en el sobrenadante. Hershey y Chase concluyeron que era el ADN del fago el que se inyectaba en la célula y transportaba información para producir más partículas de fago, lo que proporcionaba evidencia de que el ADN era el material genético y no las proteínas (Figura 14.4).

Por esta misma época, el bioquímico austriaco Erwin Chargaff examinó el contenido de ADN en diferentes especies y descubrió que las cantidades de adenina, timina, guanina y citosina no se encontraban en cantidades iguales, y que las concentraciones relativas de las cuatro bases de nucleótidos variaban de una especie a otra. a especies, pero no dentro de tejidos del mismo individuo o entre individuos de la misma especie. También descubrió algo inesperado: que la cantidad de adenina era igual a la cantidad de timina y la cantidad de citosina era igual a la cantidad de guanina (es decir, A = T y G = C). Diferentes especies tenían cantidades iguales de purinas (A + G) y pirimidinas (T + C), pero diferentes proporciones de A + T a G + C. Estas observaciones se conocieron como reglas de Chargaff. Los hallazgos de Chargaff resultaron inmensamente útiles cuando Watson y Crick se estaban preparando para proponer su modelo de doble hélice de ADN. Después de leer las últimas páginas, puede ver cómo la ciencia se basa en descubrimientos anteriores, a veces en un proceso lento y laborioso.


Discusión

La principal importancia de este estudio es la demostración de un método probabilístico robusto y flexible para extraer los procesos mutacionales elementales y sus firmas a partir de datos de mutaciones del cáncer a gran escala y para localizar la actividad del proceso dentro de los genomas del cáncer. Como una aplicación del paradigma EM, este método se basa sólidamente en la teoría de la información y, por lo tanto, permite una separación sólida de la señal del ruido en los datos. Utilizando extensos conjuntos de datos simulados, hemos demostrado que es altamente escalable y puede usarse convenientemente para analizar cientos o miles de genomas de cáncer.

En la segunda parte de este estudio, hemos demostrado cómo se puede inferir dónde se localizan los diferentes procesos mutacionales dentro de los genomas individuales. Con respecto al cáncer de mama, hemos hecho algunas observaciones inesperadas: primero, el proceso B es más prevalente en el tumor de fenotipo mutante PD4120a, pero también está fuertemente asociado con el fenómeno de kataegis, es decir, tormentas eléctricas mutacionales. En segundo lugar, al comparar la distribución específica del proceso de mutaciones en el genoma con su estado de cromatina, el proceso C parece estar fuertemente suprimido en las regiones promotoras y significativamente mejorado en las regiones de heterocromatina. La anotación del estado de la cromatina que se usó aquí se derivó de experimentos realizados en tejido sano. Una extensión interesante de este trabajo sería estudiar la correlación entre los procesos mutacionales y la anotación funcional y epigenética de los genomas cancerosos reales en los que se encontraron. Este tipo de datos aún no está disponible pero ciertamente al alcance de las tecnologías actuales.

El método de inferencia presentado en este estudio no se limita a los 96 canales de mutación de trinucleótidos. Además, se podría incluir información como el varamiento de mutaciones o si una mutación fue un evento temprano o tardío en la historia de vida del cáncer [19]. Esto podría, potencialmente, arrojar luz sobre la secuencia temporal con la que diferentes procesos mutacionales asaltan el genoma del cáncer. Para todas estas extensiones, debe asegurarse que la oportunidad mutacional se tenga en cuenta de manera apropiada. Debido a los reordenamientos cromosómicos y los cambios en el número de copias a gran escala durante la evolución somática, esta oportunidad mutacional es en realidad una cantidad dinámica [19]. Como aproximación, utilizamos el estado del número de copias de los genomas del cáncer en el momento de la secuenciación para calcular la oportunidad mutacional. Por ejemplo, un evento de duplicación en una copia parental de un cromosoma podría haber ocurrido en la última etapa de la evolución de un cáncer. La oportunidad mutacional para este segmento duplicado se incrementaría así en un 50% (de dos a tres copias) durante el tiempo restante hasta la secuenciación. En este trabajo, hemos asumido que esta mayor oportunidad mutacional estaba disponible para todos los procesos mutacionales en todo momento. Con información más detallada sobre el momento relativo de los cambios en el número de copias, se podría construir una oportunidad mutacional efectiva mejorada.

El método de inferencia que proponemos se generaliza fácilmente a los datos de mutación encontrados en subconjuntos del genoma del cáncer, por ejemplo, de estudios de secuenciación del exoma, siempre que se utilice la oportunidad mutacional correcta. En su forma actual, la inferencia de firmas mutacionales no explica explícitamente ningún efecto de la selección sobre el resultado. Suponemos implícitamente que todas las mutaciones son en efecto neutrales con respecto a la evolución del cáncer. Sin embargo, las firmas que inferimos aquí podrían ser de ayuda en una búsqueda futura de señales de selección en los genomas del cáncer. Cualquier afirmación de la presencia de selección en una secuencia debe contrastarse con las predicciones de un modelo nulo de mutaciones neutrales, del cual las presentes firmas mutacionales podrían formar la base. Para enfatizar aún más la importancia de comprender cuantitativamente los procesos mutacionales activos en el cáncer, observamos que las mutaciones pasajeras en sí mismas se han propuesto recientemente como una posible diana terapéutica [24].

Las posibles aplicaciones futuras de este método incluyen la catalogación de firmas mutacionales en diferentes tipos de cáncer, la identificación de procesos mutacionales compartidos y específicos del tipo de cáncer (y, por lo tanto, una mejor clasificación de los cánceres por su composición de procesos) y, finalmente, un cáncer más refinado. -Modelo nulo dependiente del tipo para identificar variantes de impulsores de cáncer causales a través de señales de selección.


¿Cuántos dedos de zinc se requieren para unir el ADN?

Billings et al. examinó la longitud mínima de los segmentos unidos por PRDM9 en puntos calientes previamente conocidos utilizando ensayos de cambio de gel, centrándose en tres puntos calientes unidos por la variante PRDM9 Cst (presente en la cepa de ratón CAST / Eij) y uno unido por la variante PRDM9 Dom2 (presente en la cepa de ratón C57BL / 6J) [1]. PRDM9 Cst tiene 11 dedos y, por lo tanto, puede unir hasta 33 pares de bases (pb), mientras que PRDM9 Dom2 tiene 12 dedos y, por lo tanto, puede unir hasta 36 pb. Los autores encontraron que los cuatro puntos calientes (pre-leucemia de células B homeobox 1 (Pbx1), homeobox similar a H2.0 (Hlx1), receptor gamma relacionado con estrógenos (Esrrg-1) y subunidad del proteasoma (prosoma, macrodolor), tipo beta, 9 (Psmb9)) presentan un sitio de unión mínimo entre 30 y 34 pb, lo que sugiere que PRDM9 usa todos sus dedos de zinc para unirse al ADN. Es importante destacar que, como señalan los autores, el uso del complemento completo de dedos de zinc de PRDM9 para la unión sugiere que PRDM9 se une continuamente al ADN durante más de una vuelta helicoidal, una conclusión respaldada por el hallazgo de que la unión se inhibe mediante la adición de Mg 2. +.

A primera vista, este resultado parece contrastar con análisis computacionales previos que encontraron un motivo de consenso de hotspot coincidente sólo con la segunda mitad del dominio de dedos de zinc de PRDM9 (Figura 1) [2-4]. Sin embargo, en humanos, se informó que las bases que flanquean el motivo central y se extienden hasta 50 pb están significativamente sobrerrepresentadas en los puntos calientes, en relación con los puntos fríos coincidentes, y muestran una periodicidad triple, indicativa de unión con dedos de zinc [3]. Esto es coherente con la conclusión de que todos los dedos de PRDM9 se utilizan para la unión, reconociendo por tanto un motivo más largo que el de consenso.

Predicciones de unión de PRDM9 y motivos de consenso de hotspot en humanos (variante A y C [3, 4]) y ratones (cepa C57BL / 10.F [2]). Las predicciones de enlace se obtuvieron a partir del modelo polinomial descrito por Persikov et al. [9].

Para un punto de acceso (Hlx1), Billings et al. además mutaron cada una de las 31 posiciones del sitio de unión. Esto reveló una gran variabilidad en la especificidad entre las bases, con una alta especificidad para las que coinciden con la primera mitad del dominio del dedo de zinc (especialmente los dedos 4 a 6). Sobre esa base, proponen que los otros dedos menos específicos se utilicen para estabilizar el complejo proteína-ADN.


Agradecemos a Srishti Agrawal por su ayuda con las revisiones.

KANSAS. recibió el apoyo de la subvención 5K12 DK111011 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. C.J.D. recibió apoyo de las subvenciones K23 DK099385 y R01 DK93938 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. J.W.-N. recibió apoyo de las subvenciones K23 DK097183 y R01 DK115844 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

La fuente de financiación no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la realización, el análisis o la decisión de enviar el manuscrito.


HERRAMIENTAS Y APLICACIONES

Ya sea que investiguemos el crecimiento y las interacciones de una población completa, la evolución de las secuencias de ADN, la herencia de rasgos, la propagación de una enfermedad o la respuesta del sistema inmunológico a un patógeno, los sistemas biológicos están marcados por el cambio y la adaptación. Incluso cuando parecen ser constantes y estables, a menudo es el resultado de un equilibrio de tendencias que empuja a los sistemas en diferentes direcciones. La elección del enfoque matemático depende del sistema biológico que se quiera modelar. En esta sección, esbozamos varias aplicaciones de técnicas matemáticas que han sido efectivas para reproducir y proporcionar nuevos conocimientos sobre un problema biológico particular.

Debido a su increíble complejidad, los modelos que se ocupan de un sistema biológico completo son, hasta la fecha, muy pocos y en realidad están incompletos. En cambio, existen varios modelos matemáticos que actúan sobre componentes individuales o grupales de un sistema biológico.

Herramientas para bioinformática y biología de sistemas

La red de señalización tiene un papel clave en la fisiología celular y, por lo tanto, ha sido ampliamente estudiada en varios organismos. Esto se debe principalmente a que todas las células interactúan y responden al entorno en el que viven. La mala noticia es que estas redes son muy complejas debido a su naturaleza de explosión combinatoria. Por esta razón, los marcos para mapear redes de transducción de señales que eviten la explosión combinatoria de alguna manera son particularmente necesarios. En ref. [35], se presenta un marco para el mapeo, visualización y creación automática de modelos de redes de transducción de señales, junto con un ejemplo de su uso para compilar el mapa, actualmente, más completo de la red MAP quinasa de levadura.

Es bien sabido que la explosión de datos originados en biología ha hecho que sea cada vez más importante proporcionar metadatos junto con los datos centrales en sí. El concepto de metadatos se deriva de catálogos de carros y bibliotecas al describir el contenido y el contexto de los archivos de datos, la calidad de los datos / archivos originales aumenta considerablemente. Estos metadatos pueden comprender información específica del dominio como se describe en listas de verificación de información mínima destinadas a permitir la reutilización precisa de datos o pueden ser de naturaleza ontológica, especificando con mayor precisión el tipo de entidades en consideración. La información mínima requerida en el registro de anotaciones de modelos (http://www.ebi.ac.uk/miriam) proporciona identificadores únicos, permanentes e independientes de la ubicación para los datos utilizados en el dominio biomédico. En [18], los autores describen el nuevo servicio Identifiers.org (http://identifiers.org) que se basa en la información almacenada en el Registro y que proporciona identificadores que se pueden resolver directamente, en forma de localizadores uniformes de recursos (URL). . En el mismo contexto, la notación gráfica de biología de sistemas (SBGN) facilita la representación y el intercambio de conocimientos biológicos complejos de una manera concisa e inequívoca [36].

De particular importancia son las principales plataformas de biología sintética, para la gestión de datos, que se utilizan para crear sistemas biológicos sintéticos y proporcionar mecanismos para iniciar el proceso de creación de datos estandarizados, algoritmos y metodologías para la biología sintética. Aquí mencionamos System Biology Workbench (http://sourceforge.net/projects/sbw/), TinkerCell (http://sourceforge.net/ projects / tinkercell), Kappa y todas las herramientas proporcionadas allí (http: // kappalanguage. org /), SBGN (http://www.sbgn.org/), SBML (http://sbml.org/), Lenguaje abierto de biología sintética (http://www.sbolstandard.org/), Clotho (http : //clothocad.org/) y BEL Framework $ http://belframework.org/)

El análisis de secuencias de próxima generación se ha convertido en una tarea importante tanto en el laboratorio como en el entorno clínico. SeqAlto [25] es un nuevo algoritmo para la alineación de lectura. Es aproximadamente 10 veces más rápido que los algoritmos existentes, al tiempo que conserva una alta precisión y la capacidad de alinear las lecturas con indeles grandes (hasta 50 pb).

Las proteínas ejecutan y coordinan funciones celulares al interactuar con otras biomoléculas. Entre estas interacciones, las interacciones proteína-proteína (incluidas las mediadas por péptidos), proteína-ADN y proteína-ARN cubren una amplia gama de procesos críticos y funciones celulares. Multi-VORFFIP [33] es una herramienta para predecir sitios de unión a proteínas, péptidos, ADN y ARN en proteínas. Una de sus características es la interfaz web para facilitar el uso del método y el análisis de predicciones a usuarios finales no expertos.

Aplicaciones

Inmunología

El papel de la modelización matemática en inmunología, uno de los campos más complejos de la biología, se reconoció a principios de los años sesenta y setenta. Desde entonces, los modelos matemáticos se han utilizado en varios dominios de la inmunología [23]. Uno de los principales problemas en la investigación de vacunas y otros enfoques inmunológicos es la prueba de las variables biológicas relevantes cuando cada experimento dura ≥1 año. Un claro ejemplo es la programación de vacunaciones prolongadas. Es deseable reducir tanto como sea posible el número de administraciones de vacunas, p. Ej. para reducir el riesgo de efectos secundarios en humanos. En ref. [26] los autores describen el uso de un modelo matemático basado en ABM que reproduce fielmente en silico el comportamiento de una vacunación preventiva contra el cáncer, lo que sugiere un posible calendario de vacunación optimizado [27] y destaca ciertos aspectos críticos. En particular, aunque el número de vacunaciones podría reducirse sin sacrificar la eficacia, la intensidad de las vacunaciones tempranas fue un determinante clave de la prevención de tumores a largo plazo necesaria para la utilidad predictiva en el modelo. Además, los estudios a largo plazo confirmaron las predicciones de en silico Modelado en el que una fase de meseta inmune, una vez alcanzada, podría mantenerse con un número reducido de vacunas, revelando que la precisión del modelado matemático de las respuestas inmunes tempranas es fundamental. Este ejemplo clave muestra que un en vivoen silico Este enfoque podría mejorar los modelos matemáticos y biológicos de la inmunoprevención del cáncer. Los autores [2] dan un ejemplo tanto de análisis cualitativo del comportamiento asintótico como de simulaciones numéricas utilizando EDO no lineales, donde se presenta el modelo matemático de la competencia del sistema inmunológico carcinoma mamario provocada por un estímulo externo. Se ha descrito un modelo para la formación de queloides provocada por virus, sus efectos malignos y la competencia del sistema inmunológico utilizando un modelo matemático desarrollado por la teoría cinética de partículas activas descrita en un estudio anterior [1].

En ref. [28] los autores presentan un modelo matemático para analizar los efectos coestimuladores del anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD137 para el tratamiento del melanoma tras la transferencia adoptiva sinérgica de células T OT-1 activadas. El reportado en vivo Los experimentos muestran que una sola administración de mAb anti-CD137 más células T OT1 activadas es suficiente para rechazar completamente la B16-OVA, mientras que los componentes únicos o las células T OT1 no activadas no tienen éxito. los en silico Los experimentos realizados con el modelo computacional presentado muestran muy buena concordancia con sus en vivo contrapartida. Como muchos aspectos de la biología de la molécula de CD137 aún no se comprenden completamente y la investigación de estos aspectos requiere muchos experimentos de laboratorio húmedo difíciles y costosos, el modelo es un buen candidato para convertirse en una herramienta predictiva.

Sistema circulatorio

El sistema circulatorio representa un sistema biológico formado por órganos que pasa nutrientes y otros componentes hacia y desde las células del cuerpo para ayudar a combatir enfermedades, estabilizar la temperatura y el pH corporales y mantener la homeostasis. Las enfermedades asociadas a este sistema, es decir, las enfermedades cardiovasculares, tienen un gran impacto en los países occidentales. Se han presentado modelos matemáticos y simulaciones numéricas del sistema cardiovascular y se ha demostrado que ayudan a comprender tanto su dinámica como sus posibles intervenciones. En un estudio anterior [10], los autores proporcionan una descripción general de la representación matemática de geometrías vasculares extraídas de imágenes médicas, la reología sanguínea de modelado y la compleja estructura multicapa del tejido vascular, y sus posibles patologías y la interacción mecánica y química entre la sangre. y paredes vasculares.

Dinámica poblacional

En otro estudio [8], los autores describen y analizan un modelo de ecuación de diferencia forzada periódicamente para la malaria en mosquitos que captura los efectos de la estacionalidad y permite que los mosquitos se alimenten de una población heterogénea de huéspedes. Con la integración del modelo de ecuación de diferencias con un modelo de simulación estocástica individual para la malaria en humanos, comparan los efectos de los mosquiteros tratados con insecticida (MTI) y la fumigación residual en interiores (IRS) para reducir la transmisión, la prevalencia y la incidencia de la malaria. Concluyen mostrando que los mosquiteros tratados con insecticidas son más efectivos que los IRS para reducir la transmisión y la prevalencia, lo que demuestra también que la combinación de ambas intervenciones es más efectiva que cualquiera de las intervenciones por sí solas.

Eficacia farmacológica

La biología molecular es la rama de la biología que se ocupa de las bases moleculares de la actividad biológica. Este campo comparte conocimientos con otras áreas de la biología y la química, es decir, la genética y la bioquímica. La biología molecular proporciona la comprensión de las interacciones entre los diversos sistemas de una célula, incluidas las interacciones entre los diferentes tipos de ADN, ARN y biosíntesis de proteínas.

Comprender cómo se asocian los medicamentos y las enfermedades a nivel molecular es de vital importancia para comprender mejor los mecanismos y tratamientos de las enfermedades. Recientemente, en un estudio [38], los autores definieron un perfil de proximidad genética basado en red para relacionar el fármaco con la enfermedad y luego desarrollaron un método de partición bayesiana para identificar los co-módulos fármaco-gen-enfermedad subyacentes a los datos de proximidad genética. Su enfoque matemático y las simulaciones relacionadas se aplican a un conjunto que consta de 723 fármacos, 275 enfermedades y 1442 genes. Identificó nuevas asociaciones entre fármacos y enfermedades y destacó su base molecular.

Recientemente, en otro estudio [7], los autores se ocupan de la resistencia a los medicamentos que ha planteado amenazas más graves y emergentes para la salud humana y el tratamiento de enfermedades infecciosas. Debido al menor conocimiento sobre los mecanismos subyacentes de la resistencia a los medicamentos, los enfoques de laboratorio húmedo lograron un éxito limitado. Con el uso de la red interactome de Tuberculosis micobacteriana y datos de expresión génica que se tratan con dos tipos de antibióticos, los autores desarrollaron un flujo de trabajo matemático para brindar nuevos conocimientos sobre la resistencia bacteriana a los medicamentos que se pueden obtener mediante un análisis sistemático y global de la red de regulación bacteriana.

La microbiología es el campo de la biología que estudia los organismos microscópicos, es decir, bacterias, virus, hongos, priones, protistas y procariotas. Existe una gran cantidad de contribuciones de modelos matemáticos a este tipo de sistemas biológicos, especialmente en el análisis de la dinámica de patógenos. Por ejemplo, en la ref. [24], los autores utilizan ecuaciones diferenciales y modelos computacionales para caracterizar la in vitro Comportamientos cinéticos de las cepas del virus de la influenza aviar H5N1, H1N1 estacional y H1N1 2009 pandémica. El enfoque proporciona parámetros relevantes para identificar y fenotipar cepas pandémicas potenciales.


Contenido

Por lo general, la enfermedad de Tay-Sachs se observa por primera vez en bebés de alrededor de 6 meses que muestran una respuesta anormalmente fuerte a ruidos repentinos u otros estímulos, lo que se conoce como "respuesta de sobresalto". También puede haber apatía o rigidez muscular (hipertonía). La enfermedad se clasifica en varias formas, que se diferencian en función de la edad de aparición de los síntomas neurológicos. [8] [9]

Infantil Editar

Los bebés con enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente durante los primeros seis meses después del nacimiento. Luego, a medida que las neuronas se distienden con los gangliósidos GM2, comienza un deterioro incesante de las capacidades físicas y mentales. El niño puede volverse ciego, sordo, incapaz de tragar, atrofiado y paralítico. La muerte suele ocurrir antes de los cuatro años. [8]

Juvenile Editar

La enfermedad de Tay-Sachs juvenil es más rara que otras formas de Tay-Sachs y, por lo general, se observa inicialmente en niños de entre dos y diez años. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs experimentan deterioro de las habilidades cognitivas y motoras, disartria, disfagia, ataxia y espasticidad. [10] La muerte suele ocurrir entre los cinco y los quince años. [4]

Edición tardía

Una forma poco común de esta enfermedad, conocida como enfermedad de Tay-Sachs de inicio en la edad adulta o de inicio tardío, generalmente tiene sus primeros síntomas durante los 30 o 40 años. A diferencia de las otras formas, la enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía no suele ser mortal, ya que los efectos pueden dejar de progresar. Con frecuencia se diagnostica erróneamente. Se caracteriza por inestabilidad de la marcha y deterioro neurológico progresivo. Los síntomas de Tay-Sachs de inicio tardío, que generalmente comienzan a observarse en la adolescencia o en la edad adulta temprana, incluyen dificultades para hablar y tragar, inestabilidad de la marcha, espasticidad, deterioro cognitivo y enfermedad psiquiátrica, en particular una psicosis similar a la esquizofrenia. [11] Las personas con Tay-Sachs de inicio tardío pueden convertirse en usuarios de sillas de ruedas a tiempo completo en la edad adulta.

Hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se conoció la genética molecular de la enfermedad, las formas juveniles y adultas de la enfermedad no siempre fueron reconocidas como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs. El Tay-Sachs post-infantil a menudo se diagnosticaba erróneamente como otro trastorno neurológico, como la ataxia de Friedreich. [12]

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético autosómico recesivo, lo que significa que cuando ambos padres son portadores, existe un riesgo del 25% de dar a luz a un niño afectado en cada embarazo. El niño afectado habría recibido una copia mutada del gen de cada padre. [8] Si uno de los padres tiene este trastorno genético y se transmite al niño, el niño se convierte en portador. [13]

Tay-Sachs es el resultado de mutaciones en el HEXA gen en el cromosoma 15, que codifica la subunidad alfa de la beta-N-acetilhexosaminidasa A, una enzima lisosomal. En 2000, se habían identificado más de 100 mutaciones diferentes en el ser humano. HEXA gene. [14] Estas mutaciones han incluido inserciones y deleciones de una sola base, mutaciones en fase de empalme, mutaciones sin sentido y otros patrones más complejos. Cada una de estas mutaciones altera el producto proteico del gen (es decir, la enzima), a veces inhibiendo gravemente su función. [15] En los últimos años, los estudios de población y el análisis de pedigrí han demostrado cómo tales mutaciones surgen y se propagan dentro de pequeñas poblaciones fundadoras. La investigación inicial se centró en varias de estas poblaciones fundadoras:

    . Una inserción de cuatro pares de bases en el exón 11 (1278insTATC) da como resultado un marco de lectura alterado para el HEXA gene. Esta mutación es la más prevalente en la población judía asquenazí y conduce a la forma infantil de la enfermedad de Tay-Sachs. [dieciséis] . La misma mutación 1278insTATC encontrada entre los judíos asquenazíes ocurre en la población cajún del sur de Luisiana. Los investigadores han rastreado la ascendencia de los portadores de familias de Luisiana hasta una única pareja fundadora, que no se sabe que sea judía, que vivió en Francia en el siglo XVIII. [17]. Dos mutaciones, no relacionadas con la mutación Ashkenazi / Cajun, están ausentes en Francia, pero son comunes entre ciertas comunidades francocanadienses que viven en el sureste de Quebec y los acadianos de la provincia de New Brunswick. El análisis de pedigrí sugiere que las mutaciones eran poco comunes antes de finales del siglo XVII. [18] [19]

In the 1960s and early 1970s, when the biochemical basis of Tay–Sachs disease was first becoming known, no mutations had been sequenced directly for genetic diseases. Researchers of that era did not yet know how common polymorphisms would prove to be. The "Jewish Fur Trader Hypothesis," with its implication that a single mutation must have spread from one population into another, reflected the knowledge at the time. [20] Subsequent research, however, has proven that a large variety of different HEXA mutations can cause the disease. Because Tay–Sachs was one of the first genetic disorders for which widespread genetic screening was possible, it is one of the first genetic disorders in which the prevalence of compound heterozygosity has been demonstrated. [21]

Compound heterozygosity ultimately explains the disease's variability, including the late-onset forms. The disease can potentially result from the inheritance of two unrelated mutations in the HEXA gene, one from each parent. Classic infantile Tay–Sachs disease results when a child has inherited mutations from both parents that completely stop the biodegradation of gangliosides. Late onset forms occur due to the diverse mutation base – people with Tay–Sachs disease may technically be heterozygotes, with two differing HEXA mutations that both inactivate, alter, or inhibit enzyme activity. When a patient has at least one HEXA copy that still enables some level of hexosaminidase A activity, a later onset disease form occurs. When disease occurs because of two unrelated mutations, the patient is said to be a compound heterozygote. [22]

Heterozygous carriers (individuals who inherit one mutant allele) show abnormal enzyme activity but manifest no disease symptoms. This phenomenon is called dominance the biochemical reason for wild-type alleles' dominance over nonfunctional mutant alleles in inborn errors of metabolism comes from how enzymes function. Enzymes are protein catalysts for chemical reactions as catalysts, they speed up reactions without being used up in the process, so only small enzyme quantities are required to carry out a reaction. Someone homozygous for a nonfunctional mutation in the enzyme-encoding gene has little or no enzyme activity, so will manifest the abnormal phenotype. A heterozygote (heterozygous individual) has at least half of the normal enzyme activity level, due to the expression of the wild-type allele. This level is normally enough to enable normal function and thus prevent phenotypic expression. [23]

Tay–Sachs disease is caused by insufficient activity of the enzyme hexosaminidase A. Hexosaminidase A is a vital hydrolytic enzyme, found in the lysosomes, that breaks down sphingolipids. When hexosaminidase A is no longer functioning properly, the lipids accumulate in the brain and interfere with normal biological processes. Hexosaminidase A specifically breaks down fatty acid derivatives called gangliosides these are made and biodegraded rapidly in early life as the brain develops. Patients with and carriers of Tay–Sachs can be identified by a simple blood test that measures hexosaminidase A activity. [8]

The hydrolysis of GM2-ganglioside requires three proteins. Two of them are subunits of hexosaminidase A the third is a small glycolipid transport protein, the GM2 activator protein (GM2A), which acts as a substrate-specific cofactor for the enzyme. Deficiency in any one of these proteins leads to ganglioside storage, primarily in the lysosomes of neurons. Tay–Sachs disease (along with AB-variant GM2-gangliosidosis and Sandhoff disease) occurs because a mutation inherited from both parents deactivates or inhibits this process. Most Tay–Sachs mutations probably do not directly affect protein functional elements (e.g., the active site). Instead, they cause incorrect folding (disrupting function) or disable intracellular transport. [24]

In patients with a clinical suspicion for Tay–Sachs disease, with any age of onset, the initial testing involves an enzyme assay to measure the activity of hexosaminidase in serum, fibroblasts, or leukocytes. Total hexosaminidase enzyme activity is decreased in individuals with Tay–Sachs as is the percentage of hexosaminidase A. After confirmation of decreased enzyme activity in an individual, confirmation by molecular analysis can be pursued. [25] All patients with infantile onset Tay–Sachs disease have a "cherry red" macula in the retina, easily observable by a physician using an ophthalmoscope. [8] [26] This red spot is a retinal area that appears red because of gangliosides in the surrounding retinal ganglion cells. The choroidal circulation is showing through "red" in this foveal region where all retinal ganglion cells are pushed aside to increase visual acuity. Thus, this cherry-red spot is the only normal part of the retina it shows up in contrast to the rest of the retina. Microscopic analysis of the retinal neurons shows they are distended from excess ganglioside storage. [27] Unlike other lysosomal storage diseases (e.g., Gaucher disease, Niemann–Pick disease, and Sandhoff disease), hepatosplenomegaly (liver and spleen enlargement) is not seen in Tay–Sachs. [28]

Three main approaches have been used to prevent or reduce the incidence of Tay–Sachs:

    . If both parents are identified as carriers, prenatal genetic testing can determine whether the fetus has inherited a defective gene copy from both parents. [29]Chorionic villus sampling (CVS), the most common form of prenatal diagnosis, can be performed between 10 and 14 weeks of gestation. Amniocentesis is usually performed at 15–18 weeks. These procedures have risks of miscarriage of 1% or less. [30][31] . By retrieving the mother's eggs for in vitro fertilization, it is possible to test the embryo for the disorder prior to implantation. Healthy embryos are then selected and transferred into the mother's womb, while unhealthy embryos are discarded. In addition to Tay–Sachs disease, preimplantation genetic diagnosis has been used to prevent cystic fibrosis and sickle cell anemia among other genetic disorders. [32]
  • Mate selection. In Orthodox Jewish circles, the organization Dor Yeshorim carries out an anonymous screening program so that carriers for Tay–Sachs and other genetic disorders can avoid marrying each other. [33]

As of 2010 there was no treatment that addressed the cause of Tay–Sachs disease or could slow its progression people receive supportive care to ease the symptoms and extend life by reducing the chance of contracting infections. [34] Infants are given feeding tubes when they can no longer swallow. [35] In late-onset Tay–Sachs, medication (e.g., lithium for depression) can sometimes control psychiatric symptoms and seizures, although some medications (e.g., tricyclic antidepressants, phenothiazines, haloperidol, and risperidone) are associated with significant adverse effects. [22] [36]

As of 2010, even with the best care, children with infantile Tay–Sachs disease usually die by the age of 4. Children with the juvenile form are likely to die from the ages 5–15, while those with the adult form will probably not be affected. [34]

Ashkenazi Jews have a high incidence of Tay–Sachs and other lipid storage diseases. In the United States, about 1 in 27 to 1 in 30 Ashkenazi Jews is a recessive carrier. The disease incidence is about 1 in every 3,500 newborn among Ashkenazi Jews. [37] French Canadians and the Cajun community of Louisiana have an occurrence similar to the Ashkenazi Jews. Irish Americans have a 1 in 50 chance of being a carrier. [38] In the general population, the incidence of carriers as heterozygotes is about 1 in 300. [9] The incidence is approximately 1 in 320,000 newborns in the general population in the United States. [39]

Three general classes of theories have been proposed to explain the high frequency of Tay–Sachs carriers in the Ashkenazi Jewish population:

    . [40] When applied to a particular allele, this theory posits that mutation carriers have a selective advantage, perhaps in a particular environment. [41] . Parents who lose a child because of disease tend to "compensate" by having additional children following the loss. This phenomenon may maintain and possibly even increase the incidence of autosomal recessive disease. [42] . This hypothesis states that the high incidence of the 1278insTATC chromosomes [41] is the result of an elevated allele frequency [40] that existed by chance in an early founder population. [41]

Tay–Sachs disease was one of the first genetic disorders for which epidemiology was studied using molecular data. Studies of Tay–Sachs mutations using new molecular techniques such as linkage disequilibrium and coalescence analysis have brought an emerging consensus among researchers supporting the founder effect theory. [41] [43] [44]

Waren Tay and Bernard Sachs were two physicians. They described the disease's progression and provided differential diagnostic criteria to distinguish it from other neurological disorders with similar symptoms.

Both Tay and Sachs reported their first cases among Ashkenazi Jewish families. Tay reported his observations in 1881 in the first volume of the proceedings of the British Ophthalmological Society, of which he was a founding member. [45] By 1884, he had seen three cases in a single family. Years later, Bernard Sachs, an American neurologist, reported similar findings when he reported a case of "arrested cerebral development" to other New York Neurological Society members. [46] [47]

Sachs, who recognized that the disease had a familial basis, proposed that the disease should be called amaurotic familial idiocy. However, its genetic basis was still poorly understood. Although Gregor Mendel had published his article on the genetics of peas in 1865, Mendel's paper was largely forgotten for more than a generation – not rediscovered by other scientists until 1899. Thus, the Mendelian model for explaining Tay–Sachs was unavailable to scientists and doctors of the time. The first edition of the Jewish Encyclopedia, published in 12 volumes between 1901 and 1906, described what was then known about the disease: [48]

It is a curious fact that amaurotic family idiocy, a rare and fatal disease of children, occurs mostly among Jews. The largest number of cases has been observed in the United States—over thirty in number. It was at first thought that this was an exclusively Jewish disease because most of the cases at first reported were between Russian and Polish Jews but recently there have been reported cases occurring in non-Jewish children. The chief characteristics of the disease are progressive mental and physical enfeeblement weakness and paralysis of all the extremities and marasmus, associated with symmetrical changes in the macula lutea. On investigation of the reported cases, they found that neither consanguinity nor syphilitic, alcoholic, or nervous antecedents in the family history are factors in the etiology of the disease. No preventive measures have as yet been discovered, and no treatment has been of benefit, all the cases having terminated fatally.

Jewish immigration to the United States peaked in the period 1880–1924, with the immigrants arriving from Russia and countries in Eastern Europe this was also a period of nativism (hostility to immigrants) in the United States. Opponents of immigration often questioned whether immigrants from southern and eastern Europe could be assimilated into American society. Reports of Tay–Sachs disease contributed to a perception among nativists that Jews were an inferior race. [47]

In 1969, Shintaro Okada and John S. O'Brien showed that Tay–Sachs disease was caused by an enzyme defect they also proved that Tay–Sachs patients could be diagnosed by an assay of hexosaminidase A activity. [49] The further development of enzyme assays demonstrated that levels of hexosaminidases A and B could be measured in patients and carriers, allowing the reliable detection of heterozygotes. During the early 1970s, researchers developed protocols for newborn testing, carrier screening, and pre-natal diagnosis. [33] [50] By the end of 1979, researchers had identified three variant forms of GM2 gangliosidosis, including Sandhoff disease and the AB variant of GM2-gangliosidosis, accounting for false negatives in carrier testing. [51]

Since carrier testing for Tay–Sachs began in 1971, millions of Ashkenazi Jews have been screened as carriers. Jewish communities embraced the cause of genetic screening from the 1970s on. The success with Tay–Sachs disease has led Israel to become the first country that offers free genetic screening and counseling for all couples and opened discussions about the proper scope of genetic testing for other disorders in Israel. [52]

Because Tay–Sachs disease was one of the first autosomal recessive genetic disorders for which there was an enzyme assay test (prior to polymerase chain reaction testing methods), it was intensely studied as a model for all such diseases, and researchers sought evidence of a selective process. A continuing controversy is whether heterozygotes (carriers) have or had a selective advantage. The presence of four different lysosomal storage disorders in the Ashkenazi Jewish population suggests a past selective advantage for heterozygous carriers of these conditions." [43]

This controversy among researchers has reflected three debates among geneticists at large:

    . In applied genetics (selective and agricultural breeding), this controversy has reflected the century-long debate over whether dominance or overdominance provides the best explanation for heterosis (hybrid vigor).
  • The classical/balance controversy. The classical hypothesis of genetic variability, often associated with Hermann Muller, maintains that most genes are of a normal wild type, and that most individuals are homozygous for that wild type, while most selection is purifying selection that operates to eliminate deleterious alleles. The balancing hypothesis, often associated with Theodosius Dobzhansky, states that heterozygosity will be common at loci, and that it frequently reflects either directional selection or balancing selection. . In theoretical population genetics, selectionists emphasize the primacy of natural selection as a determinant of evolution and of variation within a population, while neutralists favor a form of Motoo Kimura's neutral theory of molecular evolution, which emphasizes the role of genetic drift. [53]

Enzyme replacement therapy Edit

Enzyme replacement therapy techniques have been investigated for lysosomal storage disorders, and could potentially be used to treat Tay–Sachs as well. El objetivo sería reemplazar la enzima no funcional, un proceso similar a las inyecciones de insulina para la diabetes. Sin embargo, en estudios previos, la HEXA enzyme itself has been thought to be too large to pass through the specialized cell layer in the blood vessels that forms the blood–brain barrier in humans.

Los investigadores también han intentado instilar directamente la enzima deficiente hexosaminidasa A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro. Sin embargo, las neuronas intracerebrales parecen incapaces de absorber esta molécula físicamente grande de manera eficiente, incluso cuando es directamente por ellas. Therefore, this approach to treatment of Tay–Sachs disease has also been ineffective so far. [54]

Jacob sheep model Edit

Tay–Sachs disease exists in Jacob sheep. [55] The biochemical mechanism for this disease in the Jacob sheep is virtually identical to that in humans, wherein diminished activity of hexosaminidase A results in increased concentrations of GM2 ganglioside in the affected animal. [56] Sequencing of the HEXA gene cDNA of affected Jacobs sheep reveal an identical number of nucleotides and exons as in the human HEXA gene, and 86% nucleotide sequence identity. [55] A missense mutation (G444R) [57] was found in the HEXA cDNA of the affected sheep. This mutation is a single nucleotide change at the end of exon 11, resulting in that exon's deletion (before translation) via splicing. The Tay–Sachs model provided by the Jacob sheep is the first to offer promise as a means for gene therapy clinical trials, which may prove useful for disease treatment in humans. [55]

Substrate reduction therapy Edit

Otros métodos experimentales que se están investigando incluyen la terapia de reducción de sustrato, que intenta utilizar enzimas alternativas para aumentar el catabolismo cerebral de los gangliósidos GM2 hasta un punto en el que la actividad degradativa residual es suficiente para prevenir la acumulación de sustrato. [58] [59] One experiment has demonstrated that using the enzyme sialidase allows the genetic defect to be effectively bypassed, and as a consequence, GM2 gangliosides are metabolized so that their levels become almost inconsequential. If a safe pharmacological treatment can be developed – one that increases expression of lysosomal sialidase in neurons without other toxicity – then this new form of therapy could essentially cure the disease. [60]

Another metabolic therapy under investigation for Tay–Sachs disease uses miglustat. [61] This drug is a reversible inhibitor of the enzyme glucosylceramide synthase, which catalyzes the first step in synthesizing glucose-based glycosphingolipids like GM2 ganglioside. [62]

Increasing β-hexosaminidase A activity Edit

As Tay–Sachs disease is a deficiency of β-hexosaminidase A, deterioration of affected individuals could be slowed or stopped through the use of a substance that increases its activity. However, since in infantile Tay–Sachs disease there is no β-hexosaminidase A, the treatment would be ineffective, but for people affected by Late-Onset Tay–Sachs disease, β-hexosaminidase A is present, so the treatment may be effective. The drug pyrimethamine has been shown to increase activity of β-hexosaminidase A. [63] However, the increased levels of β-hexosaminidase A still fall far short of the desired "10% of normal HEXA", above which the phenotypic symptoms begin to disappear. [63]

Cord blood transplant Edit

This is a highly invasive procedure which involves destroying the patient's blood system with chemotherapy and administering cord blood. Of five people who had received the treatment as of 2008, two were still alive after five years and they still had a great deal of health problems. [64]

Critics point to the procedure's harsh nature—and the fact that that it is unapproved. Other significant issues involve the difficulty in crossing the blood–brain barrier, as well as the great expense, as each unit of cord blood costs $25,000, and adult recipients need many units. [sesenta y cinco]


14.4: Disease more generally - Biology

Focus on human cells, tissues and subjects needed to address gaps in understanding PD.

Human iPSC studies can reveal the impact of genes and exposure on developing neurons.

Leveraging existing pathways-based information may lead to early treatment/prevention.

Advances in computer modeling enable predictive capacity for drug safety and efficacy.

Decades of animal research have failed to create an accurate model of PD pathology.

Parkinson’s disease (PD) affects 1% of the population over 60 years old and, with global increases in the aging population, presents huge economic and societal burdens. The etiology of PD remains unknown most cases are idiopathic, presumed to result from genetic and environmental risk factors. Despite 200 years since the first description of PD, the mechanisms behind initiation and progression of the characteristic neurodegenerative processes are not known. Here, we review progress and limitations of the multiple PD animal models available and identify advances that could be implemented to better understand pathological processes, improve disease outcome, and reduce dependence on animal models. Lessons learned from reducing animal use in PD research could serve as guideposts for wider biomedical research.

Lindsay Marshall PhD is a science communications officer for The Humane Society of the United States and Humane Society International. Her overarching goal in this post is the encouragement of animal replacement in biomedical research and she is specifically involved in identifying alternatives to animal models for investigating human disease mechanisms and treatments. Her research throughout her academic career at Aston University, where she was a senior lecturer in immunology, focused on human respiratory defenses, with the development of multicellular, in vitro models of human airways. Her academic research was funded by the CF Trust, the NC3Rs, Animal Free Research UK, and The Humane Research Trust.

Catherine Willett PhD is the director of regulatory toxicology, risk assessment and alternatives at Humane Society International and the Humane Society of the United States. She coordinates the Human Toxicology Project Consortium, a multistakeholder group focusing on pathway-based toxicology. She is an active member of the OECD Adverse Outcome Pathway (AOP) training group as well as the Society for the Advancement of AOPs. Dr Willett is a member of the Society of Toxicology (SOT), and serves on the US National Toxicology Program Scientific Advisory Committee on Alternative Toxicological Methods, the Scientific Advisory Board of the Institute of In Vitro Sciences, and Shell’s Animal Testing Review Panel.


Ver el vídeo: REPASO - SALUD Y ENFERMEDAD (Septiembre 2022).


Comentarios:

  1. Maunfeld

    tema con gracia

  2. Houerv

    ¿Qué palabra es mala?

  3. Vasudev

    Una frase incomparable, me gusta mucho :)



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